La Fondazione Tettamanti ha coordinato uno studio sulle alterazioni del gene PAX5, alla base di un rischio aumentato di prognosi sfavorevole in una forma di leucemia linfoblastica acuta
Identificate alcune specifiche alterazioni del gene PAX5 che sono associate a un rischio aumentato di ricaduta e a una prognosi sfavorevole in un sottogruppo di bambini con la leucemia linfoblastica acuta che origina da precursori delle cellule B (BCP-ALL, B Cells Precursors – Acute Lymphoblastic Leukaemia). I dati provengono da uno studio multicentrico coordinato dalla Fondazione Tettamanti, che ha coinvolto pazienti di alcuni dei maggiori Centri clinici di Oncoematologia pediatrica italiani e l’Università di Dusseldorf in Germania.
I risultati della ricerca, pubblicata sulla rivista eBioMedicine, aprono alla possibilità di identificare alla diagnosi di BCP-ALL una parte di quel 15% di bambini che tendono ad avere ricadute precoci, nonostante i trattamenti, e di impostare terapie più mirate in base alle alterazioni genetiche di PAX5 (il gene di fusione formato da PAX5 e diversi altri geni), che conferiscono un vantaggio di sopravvivenza alle cellule leucemiche. Sono stati individuati diversi geni di fusione tra PAX5 e altri geni già noti, come FBRSL1, AUTS2, DACH2, o di nuovo riscontro, come ALDH18A1, IKZF1, CDH13: alcuni di questi geni di fusione supportano la sopravvivenza delle cellule leucemiche attraverso l’over-espressione del gene della Lymphocyte-specific tyrosine kinase (LCK).
Possibilità terapeutiche
Nello stesso studio, inoltre, è stata dimostrata l’azione di interferenza con alcune delle vie molecolari che promuovono la sopravvivenza delle cellule leucemiche in cui sono coinvolti i geni di fusione di PAX5 (in particolare quelle con l’iperattivazione della proteinchinasi LCK) da parte di un farmaco già utilizzato per la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e in studio per altre malattie oncologiche.
“Le alterazioni del gene PAX5 sono particolarmente frequenti in un sottogruppo di pazienti ad alto rischio, caratterizzati da un profilo di espressione genica particolare. Queste alterazioni di PAX5 hanno un significato prognostico negativo e permettono di individuare i bambini a maggior rischio di ricadute sulla base di un test genetico-molecolare”, racconta Giovanni Cazzaniga, responsabile dell’unità di ricerca di ‘Genetica della leucemia’ della Fondazione Tettamanti e professore associato di Genetica medica all’Università degli Studi di Milano-Bicocca, e conclude: “Ciò che più conta è che nello studio pubblicato su eBioMedicine abbiamo dimostrato come questa tirosinchinasi possa essere inibita da un farmaco (BIBF1120/nintedanib) autorizzato dal 2014 per il trattamento della IPF e che ha già dimostrato di possedere anche un’attività antitumorale e antiangiogenetica in trials di fase III e IV su diversi tumori solidi di difficile trattamento (carcinomi di pancreas, fegato, ovaio, polmone ecc.), nonché in studi sulla leucemia mieloide acuta (AML, Acute Myeloid Leukemia) recidivante/refrattaria dell’adulto. Il passaggio all’uso clinico non è immediato, saranno necessari ulteriori studi a supporto, ma abbiamo aperto una prospettiva”.
Infine, sempre sul versante terapeutico, nello studio è stato visto che l’inibitore della LCK agisce in modo sinergico o additivo con altri farmaci comunemente impiegati per la chemioterapia, come desametasone, vincristina e asparaginasi, con la possibilità di valutare anche terapie di combinazione per i casi più difficili.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale eBioMedicine del gruppo The Lancet Discovery Science, con primo autore Grazia Fazio, ricercatrice post-doc della Fondazione Tettamanti, e coordinatore Giovanni Cazzaniga, fa parte del progetto “Passaporto genetico” finanziato principalmente dal Comitato Maria Letizia Verga ed è stato realizzato anche grazie al supporto del programma “Ricerca Finalizzata-Giovani Ricercatori” del Ministero della Salute, dell’Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), del progetto europeo TRANSCAN e di Fondazione Cariparo.
