Nina Tyutyusheva, Margherita Valiani, Giampiero I. Baroncelli, Diego Peroni, Silvano Bertelloni
UO Pediatria Universitaria, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, Pisa

Abstract

The current pandemic caused by the Coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) seems to present some specific clinical manifestations in children, which differ from those of adults. In the pediatric population, the disease shows a mild and benign course. Many cases occur in a-/oligo-symptomatic way and, unlike adults, children requiring intensive care are extremely rare and often they are affected by co-morbidities. In pediatrics, the clinical diagnosis of SARS-CoV-2 infection remains difficult for non-specific presentation. At now, the detection of viral nucleic acids with RT-PCR represents the “gold standard” for the confirmatory etiological diagnosis. There are no targeted therapeutic approaches for COVID-19 infection in children.

I Coronavirus sono un genere di virus a RNA a singolo filamento, che rappresentano agenti patogeni umani e animali. Il loro nome deriva dal caratteristico aspetto a corona visibile al microscopio elettronico. Essi appartengono all’ordine Nidovirales e si suddividono in quattro generi: Alfa, Beta, Gamma e Delta Coronavirus (1).

I Coronavirus umani (HCoVs) si ritrovano in due di questi generi: Alfa Coronavirus (HCoV-229E e HCoV-NL63) e Beta Coronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, sindrome respiratoria del Medio Oriente coronavirus [MERS-CoV] e grave sindrome respiratoria acuta da coronavirus [SARS-CoV]) (1).

Il nuovo Coronavirus identificato a Whuan alla fine del 2019 (SARS-CoV-2) appartiene al genere dei Beta Coronavirus, sottogenere Sarbecovirus, ed è il responsabile della nuova pandemia da Coronavirus 2019 (COVID-19) attualmente in corso (1, 2).

In Cina, sono stati riportati oltre 80.000 soggetti infetti (3.130 decessi); in Italia, sono oltre 67.800 le persone infette al 25 marzo 2020 con oltre 6.150 decessi (https://coronavirus.jhu.edu/map.html; www.iss.it). Vi sono focolai in oltre 100 paesi, per cui questa nuova patologia infettiva è stata dichiarata pandemia dall’OMS.

Il virus SARS-CoV-2 utilizza come recettore l’enzima ACE-2, maggiormente espresso nelle cellule alveolari di tipo 2, nelle cellule epiteliali esofagee e negli enterociti (1, 2, 3). L’espressione dell’enzima ACE-2 nelle popolazioni asiatiche è significativamente più alta rispetto a quella delle popolazioni europee e americane; l’ACE-2 è inoltre più elevato nei maschi rispetto alle femmine, il che può in parte spiegare la differente incidenza dell’infezione da Covid-19 nei due sessi (1, 3, 4).

Nella popolazione pediatrica, l’ACE-2 presenta un’immaturità strutturale e funzionale con minore affinità di tale recettore per l’agente patogeno; questo rilievo potrebbe in parte spiegare la minore incidenza dell’infezione da SARS CoV-2 nei bambini (3, 4, 5).

COVID-19: epidemiologia e clinica in età pediatrica

Le conoscenze riguardo alla malattia COVID-19 sono ancora in fase di evoluzione; i dati attuali dimostrano che la fonte dell’infezione è sostanzialmente rappresentata dagli individui infetti, con o senza sintomi conclamati, e la trasmissione del virus avviene tramite “droplets”, contatto diretto delle mucose con una superficie contaminata o aerosol (1, 3, 5, 6). Anche la via oro-fecale potrebbe rappresentare una possibile modalità di trasmissione, poiché nelle feci di alcuni pazienti infetti è stato rilevato il genoma virale (7), che può persistere nei bambini anche dopo la negativizzazione del tampone oro-faringeo (3, 8). La trasmissione verticale risulta dubbia: a oggi non sono stati documentati casi di neonati infettati per via materno-fetale (4).

Il periodo di incubazione varia da 1 a 14 giorni, con una media stimata di 5,2 giorni (intervallo di confidenza al 95% [CI]: 4,4 – 6,0); il 97,5% di coloro che sviluppano sintomi lo farà entro 10,5 giorni (IC al 95%: 7,3 – 15,3) dal contagio (3, 9, 10).

Il periodo di incubazione è abbastanza simile tra bambini e adulti, anche se nei primi sono stati segnalati periodi di incubazione più prolungati (5).

Il primo caso pediatrico confermato di infezione da COVID-19 è stato segnalato a Shenzhen il 20 gennaio 2020; in Cina, la più ampia casistica fino al 6 febbraio 2020 ha riportato circa 730 pazienti accertati di età ≤18 anni oltre a 1412 casi pediatrici sospetti (5). In Italia, sono segnalati circa 700 casi 0-18 anni al 23 marzo 2020, di cui 318 tra 0-9 anni e 386 tra 10-19 anni (www.epicentro.iss.it/).

Come nell’adulto, i maschi sembrano sono la maggioranza (5, 10). Nei minori italiani il rapporto maschi:femmine è di 1,19:1,0 (www.iss.it); nei bambini l’infezione risulta più raramente sintomatica; quando si verifica, generalmente ha un decorso lieve e benigno (Tab. 1), anche se alcuni pazienti hanno necessitato di cure intensive, soprattutto quelli con co-morbilità (5, 10).

Nei pazienti pediatrici, i sintomi clinici più comuni includono febbre da lieve a moderata, astenia e tosse secca, associati a ostruzione nasale, rinite e faringodinia.

Sono, inoltre, stati riportati alcuni casi con sintomi gastrointestinali tra i quali vomito, diarrea e dolore addominale o disturbi del ritmo cardiaco (tachicardia sinusale, aritmia atriale, blocco atrioventricolare di primo grado, blocco di branca incompleto destro).

In rari casi, la progressione della malattia può essere a rapida evoluzione e possono comparire dispnea, cianosi, irrequietezza e malessere fino all’insufficienza respiratoria conclamata (3-5, 9-12).

I principali quadri clinici sono riassunti in Tabella 2 (5).

I bambini guariscono in circa 1-2 settimane (3, 5, 6, 10). Lu et al. (4) hanno descritto 3 neonati con infezione da SARS-CoV-2, i quali presentavano febbre, tosse e vomito. I parametri vitali sono sempre rimasti stabili e questi neonati non hanno necessitato di ricovero in terapia intensiva (4). Le caratteristiche cliniche delle tre più ampie casistiche a oggi disponibili sono riassunte in Tabella 1 (5, 10).

Nella quasi totalità dei casi si ha la presenza del cosiddetto “cluster familiare” dell’infezione o quantomeno un contatto accertato con una persona infetta da SARS-CoV-2 (soggiorno nelle zone a rischio nei precedenti 14 giorni, contatto con le persone con diagnosi sospetta o confermata per COVID-19, neonati nati dalla madre con diagnosi accertata di COVID-19) (3, 5, 6, 11).

 

Tabella 1. Caratteristiche e quadro clinico nei bambini con infezione da COVID-19 confermata
Autori Dong et al. (5)

(n = 731)

 Xia et al. (10)

(n = 20)

 Zheng et al. (10b)

(n = 25)
Maschi

Femmine

 57.5%

42.5%

 65%

35%

 56%

44%
<1 anno 11.8% 45% 64%
1-5 anni 18.7% 40%
6-15 anni 48.0% 15% 36%
>15 anni 21.5 _ _
Quadro clinico
Asintomatico 12.9% _ _
Lieve 43.1% _ 32%
Moderato 41.0% _ 60%
Grave 2.5% _
Critico 0.4% _ 8%
Decesso 0.1% _ _

 

Tabella 2. Classificazione dell’infezione da SARS-CoV-2 in base alla gravità delle manifestazioni cliniche (5)
Caso asintomatico Caso lieve Caso moderato Caso grave Caso critico
Assenza di sintomatologia clinica,

Rx del torace nella norma,

Tampone rinofaringeo positivo per SARS-CoV-2

 Flogosi delle alte vie aeree,

Febbre, astenia, mialgia, tosse, faringodinia, rinite, starnuti, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea

Obiettivamente, iperemia del faringe.

 Polmonite associata a febbre, tosse secca, seguita da tosse produttiva, wheezing, ronchi o rantoli all’ascoltazione del torace,

Rx/TC torace: polmonite

 Febbre,

Tosse,

Sintomi gastrointestinali, Dispnea, cianosi, ipossia (SatO2 <92% in aria ambiente)

 Sintomatologia rapidamente evolutiva in insufficienza respiratoria, shock, encefalopatia, insufficienza cardiaca, coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza renale acuta (IRA)

 

I principali dati del laboratorio e dell’imaging per l’età pediatrica sono riassunti in Tabella 3; da segnalare che a differenza dell’adulto è possibile un’elevazione della procalcitonina (PCT) (10, 13).

Tabella 3. Dati del laboratorio e di imaging nella popolazione pediatrica in corso di COVID-19
Laboratorio generale Laboratorio di virologia Imaging
Emocoromo: leucopenia/leucocitosi, linfopenia, piastrinosi,

“ transaminasi, CK, LDH,

“ PCR, VES, PCT (80% dei casi),

“ D-Dimero (casi gravi).

 Positività degli acidi nucleici virali con RT-PCR su tampone nasale/rinofaringeo,

Positività degli acidi nucleici in espettorato, campione ematico o tampone fecale,

Isolamento del virus,

Positività dell’Antigene virale e degli Anticorpi IgM ed IgG specifici.

 Rx torace: frequentemente negativa o con quadri aspecifici di opacità periferiche.

TC*: alta specificità e sensibilità; opacità mono- o bilaterali in sede subpleurica a “vetro smerigliato”, addensamento con alone periferico; il versamento pleurico è di raro riscontro.

*Si distinguono quattro stadi radiografici alla TC:

  • Stadio precoce: lesioni in sede sub-pleurica monolaterali, addensamenti con alone periferico, accentuazione del trama peribronchiale;
  • Stadio avanzato: interessamento esteso ad altri segmenti e lobi polmonari bilateralmente. Addensamenti a vetro smerigliato con ispessimento della pleura viscerale interlobare, quadro di broncogramma aereo e fibrosi;
  • Stadio critico: lesioni polmonari ancora più estese con quadro di «polmone bianco» associato al broncogramma aereo; 
  • Stadio di risoluzione: progressivo riassorbimento e diminuzione dei focolai con possibile esito fibrotico.

La diagnosi differenziale si pone con le varie forme di polmonite (virale, batterica, da batteri atipici), le cui caratteristiche cliniche e radiografiche sono riportate in Tabella 4 (10, 13).

Sulla base dei tamponi nasofaringei si ritiene che non vi sia una trasmissione verticale dalla madre al feto, ma più recentemente sono stati segnalati neonati da madri positive, che sono stati ritrovati positivi per IgM anti SARS-COV-2 alla nascita, suggerendo che siano stati infettati in utero (Lan Dong L, et al.; Zeng h et al. Antibodies in Infants Born to Mothers With COVID-19 Pneumonia JAMA 2020; doi:10.1001/jama.2020.4861).

Tabella 4. Diagnosi differenziale clinica e radiografica dell’infezione da COVID-19
Polmoniti virali Polmoniti batteriche Polmonite da Mycoplasma pn.
Polmonite da Adenovirus: addensamenti polmonari di maggiore entità e intensità, rara o assente localizzazione subpleurica;

Polmonite da VRS, Virus Parainfluenzali: lesioni fini con distribuzione peribronchiale e accentuazione del trauma bronchiale;

Polmonite da Virus Influenzali: lesioni reticolari diffusi (“grid-like”);

 Assenza di tosse nelle prime fasi di malattia con quadro auscultatorio specifico.

Rx del torace presenta addensamenti di varie dimensioni, interessando segmenti o interi lobi polmonari.

Presenza di leucocitosi con spiccata neutrofilia, incremento di PCR;

Netto beneficio dell’antibiotico-terapia mirata.

 Esordisce in piccole epidemie, assenza di stagionalità,

età scolare più interessata,

esordio con febbre alta e tosse;

Rx del torace con aspetto reticolare o presenza di multipli addensamenti di varie dimensioni;

conta del globuli bianchi normale o modestamente aumentata; presenza di anticorpi IgM o acidi nucleici specifici.

 

Note di terapia

A oggi, non esiste un trattamento specifico per il COVID-19, la terapia di supporto prevede isolamento, riposo con un adeguato apporto idrico e calorico.

I possibili approcci terapeutici nella popolazione pediatrica sono riassunti nella Tabella 5 (13). Nell’adulto sono in fase di sperimentazione diverse molecole ad azione antivirale o antinfiammatoria (compreso un anticorpo monoclonale). Diversi laboratori stanno lavorando sulla realizzazione di un vaccino (11, 14).

Tabella 5. Terapia in corso di COVID-19 nella popolazione pediatrica (13)
Terapia farmacologica Supporto ventilatorio Terapia delle complicanze
Antiretrovirali:

interferonα2b per via inalatoria: 100.000-200-000 UI/kg nei casi lievi; 200.000-400.000 UI/kg nei casi gravi 2vv/die per 5-7-gg.

lopinavir/litonavir (200 mg/50mg): dose raccomandata:

peso 7-15 kg: 12mg/3mg/kg;

peso 15-40 kg 10mg/2.5mg/kg;

peso>40kg 400mg/100mg come nel adulto; 2 vv/die per 1-2 settimane.

Terapia antibiotica in caso di una sospetta sovrainfezione batterica.

Terapia immunomodulante:

Metilprednisolone* (1-2 mg/kg/die) max per 3-5gg;

IVIG 1.0 g/kg/die per 2 gg o  400mg/kg/die per 5 gg (efficacia non accertata).

 Ossigenoterapia con maschera o cannule nasali

HHHFNC (alti flussi)

CPAP

ventilazione non invasiva ad alta frequenza

ventilazione meccanica previa intubazione

 Terapia dell’insufficienza d’organo:

farmaci vasoattivi, idratazione adeguata in caso di disfunzione circolatoria; plasmaferesi in caso di IRA

correzione di ipertensione endocranica e terapia specifica in caso di convulsioni

Plasmaferesi nei casi di insufficienza multiorgano:

Extra Corporeal Memrane Oxygenation (ECMO) in caso di falllimento del supporto ventilatorio invasivo, della plasmaferesi  con progressione dell’insufficienza cardio-respiratoria°.

*da riservare solo ai casi eccezionali: quadro strumentale e clinico rapidamente progressivo in sindrome da distress respiratorio acuto; sintomi e segni di sepsi, encefalite, encefalopatia, MAS; shock settico; quadro di grave broncoostruzione.

°Controindicazioni all’ECMO: pazienti in ventilazione meccanica da più di 2 settimane, pazienti con rischio di sanguinamento o con danno cerebrale accertato.

Prognosi

Come accennato, la maggioranza dei bambini ha un decorso asintomatico o lieve per cui non richiedono ospedalizzazione, ma solo valutazione e isolamento a domicilio.

Nei minori ricoverati, i principali criteri per il ritorno a domicilio sono (13):

  • buone condizioni generali con assenza della sintomatologia clinica;
  • almeno due tamponi negativi per SARS-CoV-2 raccolti con intervallo minimo di 24 ore.

Dopo la dimissione è consigliabile un isolamento domiciliare per ulteriori 14 giorni (7). È riportata una possibile prolungata positività al SARS-CoV-2 sul tampone rettale nei bambini con tamponi nasali/rinofaringei negativi (7, 8).

Conclusioni

In generale l’infezione da SARS-Cov-2 presenta una bassa incidenza e virulenza nella popolazione pediatrica che potrebbe essere riconducibile a una maggiore resistenza verso tale agente patogeno (3, 5).

I bambini di età inferiore a un anno o con co-morbilità presentano invece maggiore suscettibilità all’infezione e decorso clinico più impegnativo (5, 10).

La prognosi è in genere favorevole.

A oggi è stato segnalato un decesso nella popolazione pediatrica in Cina, nessun caso nel nostro Paese (5, www.epicentro.iss.it/).

Bibliografia

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  2. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72.314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020; doi: 10.1001/jama.2020.2648.
  3. Cao Q, Chen YC, et al. SARS-CoV-2 infection in children: Transmission dynamics and clinical characteristics. J Formos Med Assoc. 2020; 119: 670-673.
  4. Lu Q, Shi Y. Coronavirus disease (COVID-19) and neonate: What neonatologist need to know. J Med Virol. 2020; 10.1002/jmv.25740.
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Corrispondenza

Dr. Silvano Bertelloni
UO Pediatria Universitaria,
Azienda Ospedaliero Univerisitaria Pisana, Pisa
Via Roma, 67 – 56126 PISA
Tel 050 992743 – email ped.endo.pisa@gmail.com

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3 COMMENTI

  1. Ottimo articolo scientifico. Chiaro ed esauriente. Mi conferma il dubbio in veste di pediatria di famiglia che i tanti bambini ammalati nel mese di gennaio e febbraio potessero essere già affetti da infezione da Covid 19,ma senza diagnosi di certezza
    Antonio Marzano
    Bisceglie

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