Curare con successo la beta-talassemia e l’anemia falciforme sin da piccoli con la terapia di editing genetico CRISPR è possibile. Ad affermarlo sono i dati di alcuni studi importanti, pubblicati su Blood (“First results of exagamglogene autotemcel in pediatric patients aged 5-11 years with transfusion-dependent β-thalassemia or sickle cell disease with recurrent severe vaso-occlusive crises”) e sul New England Journal of Medicine (“Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia“ e “Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease“), che hanno visto l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, e in particolare Franco Locatelli, Direttore del Dipartimento di Oncoematologia e Terapie Cellulari e Geniche della struttura Gesù e la sua équipe, tra i centri di ricerca protagonisti della sperimentazione.
La terapia
Al centro vi è la terapia Exa-cel (exagamglogene autotemcel), già utilizzata con successo negli adolescenti e negli adulti, che ha permesso ai bambini con beta-talassemia di interrompere le trasfusioni e ai bambini con anemia falciforme di non avere più crisi vaso-occlusive.
Exagamglogene autotemcel (exa-cel) è una terapia cellulare autologa monouso che riattiva la sintesi di emoglobina fetale (HbF) tramite editing ex vivo con CRISPR/Cas9 di cellule staminali e progenitrici emopoietiche CD34+ autologhe nella regione enhancer eritroide-specifica di BCL11A. Exa-cel è approvato per soggetti di età ≥12 anni affetti da β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) o anemia falciforme (SCD) con crisi vaso-occlusive ricorrenti (VOC).
Sulla base del meccanismo d’azione di exa-cel, si prevede che l’efficacia sia simile a tutte le età, invitando a perseguire dunque studi mirati, fondati anche dul profilo di sicurezza ed efficacia derivante dagli studi pediatrici CLIMB THAL-141 e CLIMB SCD-151.
Gli studi di fase 3 in corso
CLIMB THAL-141 (TDT) e CLIMB SCD-151 (SCD) sono studi clinici di fase 3 in corso, della durata di 2 anni, su exa-cel in piccoli pazienti, di età compresa tra 2 e 11 anni, con una storia di trasfusioni di globuli rossi concentrati (RBC) ≥100 mL/kg/anno o ≥10 U/anno per 2 anni prima dello screening (TDT) o una storia di ≥2 VOC gravi all’anno per 2 anni prima dello screening (SCD), che ha coinvolto bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 11 anni.
Negli studi CLIMB THAL-141 e CLIMB SCD-151, exa-cel è stato infuso dopo mieloablazione con busulfano aggiustata per la farmacocinetica, supportato da un costante monitoraggio per valutare attecchimento, emoglobina totale (Hb), emoglobina fetale (HbF), editing allelico, trasfusioni, VOC (solo SCD) ed eventi avversi (EA).
Entrando nel dettaglio, nello studio CLIMB THAL-141 l’endpoint primario è l’indipendenza trasfusionale, vale a dire la percentuale di pazienti che mantengono una media ponderata di Hb ≥9 g/dL senza trasfusione di globuli rossi per ≥12 mesi consecutivi (mo; TI12). Nello studio CLIMB SCD-151, invece, l’endpoint primario è stato definito nella percentuale di pazienti liberi da VOC gravi per ≥12 mesi consecutivi (VF12) e un endpoint secondario identificato nella percentuale di pazienti liberi da trattamento ospedaliero per VOC gravi per ≥12 mesi consecutivi (HF12).
Al termine dello studio CLIMB THAL-141 o SCD-151, i pazienti sono stati arruolati nello studio a lungo termine CLIMB-131 per valutare gli esisti a un follow-up fino a 15 anni dopo l’exa-cel. I risultati riferiscono a 13 bambini TDT <12 anni (età media 7,4 [intervallo 5, 11] anni; 61,5% maschi) e a 10 bambini SCD <12 anni (età media 8,2 [intervallo 5, 11] anni; 50,0% maschi) sottoposti a terapia con exa-cel. Di questi, 5/13 (38,5%) pazienti TDT avevano genotipi β0/β0 o β0/β0-simili e 12/13 avevano una milza intatta; tutti i pazienti SCD avevano genotipo βS/βS. Mentre i 13 pazienti TDT hanno richiesto ≤2 cicli di mobilizzazione (mediana 1,0 [intervallo 1, 2]). L’80% dei pazienti con SCD (8/10) ha avuto necessità di ≤2 cicli di mobilizzazione (mediana 2,0 [intervallo 1, 3]).
Nello studio CLIMB THAL-141, il follow-up mediano dopo exa-cel è stato di 12,6 mesi (intervallo 2,2, 22,7), dove i pazienti hanno raggiunto l’attecchimento dei neutrofili (13/13) e delle piastrine (11/13) a una mediana rispettivamente di 30 giorni (intervallo 19, 38) e 52 giorni (intervallo 22, 82). Al momento del taglio dei dati, 9 pazienti su 13 erano liberi da trasfusioni e 5 pazienti su 5, valutabili per l’endpoint primario di efficacia, hanno raggiunto TI12 con la durata massima senza trasfusioni di 19,1 mesi.
Gli aumenti di Hb totale e HbF sono stati simili a quelli di adulti e adolescenti. L’Hb totale media è aumentata a ≥11,8 g/dL entro 6 mesi, superando il limite minimo di normalità (LLN) corretto per età, e si è poi stabilizzata. L’HbF media ha registrato un incremento a ≥11,0 g/dL entro 6 mesi, e si è poi stabilizzata.
Nello studio CLIMB SCD-151, il follow-up mediano dopo exa-cel è stato di 8,3 mesi (range 3,9, 23,7). Tutti i pazienti hanno raggiunto l’attecchimento di neutrofili e piastrine a una mediana rispettivamente di 28,5 giorni (range 20, 37) e 45,5 giorni (range 24, 67). Nessun paziente ha presentato VOC dopo l’infusione di exa-cel, con la durata massima di assenza di VOC di 20,7 mesi. Inoltre, 2/2 dei pazienti valutabili hanno raggiunto VF12 e HF12. Gli aumenti di HbF sono stati simili a quelli degli adulti e degli adolescenti. Una percentuale media di HbF >40% è stata raggiunta entro Mo 6 ed è risultata durevole, con una distribuzione pancellulare e un’emoglobina totale normale. I pazienti con TDT e SCD hanno mostrato un editing allelico stabile nel midollo osseo e nel sangue.
Il profilo di sicurezza complessivo di exa-cel è risultato coerente con il condizionamento mieloablativo e il trapianto autologo sia in TDT sia in SCD, come stabilito negli studi clinici su exa-cel per adolescenti e adulti. Fra gli effetti avversi va segnalato che un paziente nello studio CLIMB THAL-141 ha sviluppato una grave malattia veno-occlusiva (VOD) correlata al busulfano, non correlata a exa-cel, con insufficienza multiorgano fatale. La VOD, inclusa la VOD fatale, è un rischio noto della terapia con busulfano ed è nota per verificarsi con una frequenza maggiore nei bambini rispetto agli adulti.
In conclusione
I dati di efficacia e sicurezza per i pazienti di età compresa tra 5 e 11 anni provenienti da CLIMB THAL-141 e CLIMB SCD-151 sono coerenti con i dati degli studi su exa-cel in pazienti di età ≥12 anni. Exa-cel ha dimostrato un beneficio clinico nei pazienti pediatrici, con un profilo di sicurezza coerente con il condizionamento mieloablativo con busulfano e il trapianto autologo, suggerendo pertanto che exa-cel possa rappresentare una potenziale cura funzionale una tantum per i bambini di età compresa tra 5 e 11 anni con TDT e SCD, con un potenziale ulteriore beneficio nel trattamento precoce, prima dello sviluppo di complicanze croniche.
Fonti
- Farangoul H, de la Fuente J, Algeri M et al. First results of exagamglogene autotemcel in pediatric patients aged 5-11 years with transfusion-dependent β-thalassemia or sickle cell disease with recurrent severe vaso-occlusive crises. Blood, 2025, 146 (Supplement 1): 379. Doi: https://doi.org/10.1182/blood-2025-379
- Locatelli F, Lang P, Wall D et al. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia. N Engl J Med 2024;390:1663-1676. Doi: 10.1056/NEJMoa2309673
- Farangoul H, Locatelli F, Sharma A et al. Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease. N Engl J Med 2024;390:1649-1662. Doi 10.1056/NEJMoa2309676
