La sindrome di Dravet è una grave encefalopatia epilettica e del neurosviluppo causata principalmente dall’aploinsufficienza del gene SCN1A. Il rischio di morte improvvisa inaspettata nell’epilessia e di deficit cognitivi è maggiore tra i pazienti con questa sindrome rispetto alla popolazione generale con epilessia. Gli autori di uno studio (“Zorevunersen in Children and Adolescents with Dravet Syndrome“) pubblicato su The New England Journal of Medicine hanno valutato gli effetti di zorevunersen per via intratecale, un oligonucleotide antisenso progettato per sovraregolare i canali del sodio NaV1.1, nei bambini con sindrome di Dravet.
Lo studio
A tale scopo sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni che stavano ricevendo farmaci anticonvulsivanti standard in due studi multicentrici di fase 1-2a, in aperto. I pazienti sono stati inclusi in una coorte a dose singola crescente, in cui zorevunersen (da 10 a 70 mg) è stato somministrato solo il giorno 1, oppure in una coorte a dose multipla crescente, in cui zorevunersen (da 20 a 70 mg) è stato somministrato due o tre volte in un periodo di 3 mesi. I pazienti idonei al passaggio ai due studi di estensione in aperto (SWALLOWTAIL e LONGWING) hanno continuato a ricevere zorevunersen (≤45 mg) ogni 4 mesi. Un totale di 81 pazienti è stato arruolato negli studi di fase 1-2a. Al 30 maggio 2025, un totale di 75 pazienti era entrato negli studi di estensione.
Eventi avversi riscontrati
La maggior parte degli eventi avversi è stata lieve o moderata. L’evento avverso più comune è stata la sindrome post-puntura lombare (nel 25% dei pazienti) negli studi di fase 1-2a e un elevato livello di proteine nel liquido cerebrospinale (nel 45%) negli studi di estensione. Un paziente ha avuto sospette reazioni avverse gravi inattese, 1 ha avuto un evento avverso che ha portato all’interruzione dello studio, 2 sono deceduti per morte improvvisa inaspettata in caso di epilessia e 1 è deceduto per malnutrizione.
I risultati
I pazienti che hanno ricevuto 70 mg di zorevunersen (una, due o tre dosi) negli studi di fase 1-2a, seguiti da un massimo di 45 mg negli studi di estensione, hanno avuto una variazione mediana rispetto al basale nella frequenza delle crisi convulsive, compresa tra -58,82% e -90,91% a intervalli di 1 mese durante i primi 20 mesi degli studi di estensione. I dati hanno indicato miglioramenti dello stato clinico generale, della qualità della vita e del comportamento adattivo con un trattamento continuato fino a 36 mesi negli studi di estensione.
Gli autori concludono che il profilo di sicurezza e il miglioramento clinico iniziale supportano il proseguimento dello sviluppo di zorevunersen come potenziale trattamento modificante il decorso di malattia nella sindrome di Dravet.
Fonte
- Laux L, Sullivan J, Perry MS, Brunklaus A, Desurkar A, Schreiber JM, Roberts CM, Knupp KG, Wheless JW, Wirrell EC, Ventola P, Wang F, Meena, Lynch J, Parkerson KA, Ticho B, Cross JH; MONARCH, ADMIRAL, SWALLOWTAIL, and LONGWING Study Groups. Zorevunersen in Children and Adolescents with Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2026 Mar 5;394(10):969-982.
