Riduce effetti collaterali importanti come la tossicità, implicazioni severe tra cui la comparsa di recidive e mostra efficacia della risposta terapeutica. Sono le evidenze dell’impiego dell’immunoterapie nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta, emerse dallo studio internazionale AIEOP-BFM ALL 2017, di lungo periodo, cui hanno collaborato centri nazionali e internazionali di eccellenza, tra cui l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. Una nuova opportunità terapeutica, che segnerebbe un cambio di paradigma importante nella pediatria oncologica italiana in ambito di tumori oncoematologici. I risultati dello studio (“Blinatumomab for Replacing Chemotherapy in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia“) sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.
La neoplasia
La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è il tumore più frequente in età pediatrica e una delle principali patologie oncologiche dell’infanzia. Rgistra ogni anno, in Italia, circa 1.400 nuovi casi in bambini di età prevalente tra 0 e 14 anni, a cui si aggiungono altri 600-800 nuove diagnosi che riguardano la popolazione adolescenziale e ragazzi di giovane età fra 14 e 20 anni.
Nel corso degli anni la ricerca ha fatto sensibili progressi, che hanno innalzato i tassi di guarigione a lungo termine, raggiungendo percentuali anche fino al 90%. A fronte di questo dato importante, permangono altrettanto importanti criticità, tra queste i pazienti (uno su cinque) esposti all’alto rischio di ricaduta, quindi con elevata probabilità di recidiva, spingendo verso la necessità di sviluppo di nuove strategie. Una di queste potrebbe essere rappresentata proprio dall’immunoterapia.
L’approccio terapeutico innovativo
Questa strategia prevede che in pazienti pediatrici con diagnosi recente LLA a cellule B ad alto rischio, i due cicli di chemioterapia standard ad alta intensità vengano sostituiti con due cicli di immunoterapia a base di blinatumomab. Quest’ultimo è un agente bispecifico di reclutamento dei linfociti T (BiTE) diretto contro l’antigene CD19 espresso sui linfociti B. Questo anticorpo monoclonale bispecifico agisce mettendo in contatto diretto i linfociti T con le cellule leucemiche (blasti): un meccanismo che consente al sistema immunitario del paziente di riconoscere e distruggere più efficacemente le cellule tumorali, rappresentando un approccio immunitario “armato” contro la leucemia.
Le evidenze, infatti, sembrano dimostrare che l’immunoterapia sia in grado di arrivare quasi a dimezzare il numero delle recidive nei bambini e negli adolescenti con le suddette caratteristiche di malattia, riducendo allo stesso tempo gli effetti collaterali gravi della chemioterapia intensiva, un elemento importante per la qualità della vita durante e dopo il trattamento nei bambini e negli adolescenti, così come delle famiglie. Lo studio segna un primo passo concreto verso l’integrazione dell’immunoterapia come approccio efficace e meglio tollerato nella gestione dei pazienti più vulnerabili.
Lo studio
AIEOP-BFM ALL 2017 è una sperimentazione clinica internazionale condotta dal 2018 al 2023 che ha coinvolto oltre 100 centri di ricerca in 8 Paesi europei. Il protocollo, come anticipato, ha valutato la sostituzione di due cicli di chemioterapia ad alta intensità con due cicli di immunoterapia, sfruttando il meccanismo immunitario specifico del farmaco per sostituire parte della chemioterapia più aggressiva. I bambini/ragazzi partecipanti allo studio, tutti con LLA a cellule B ad alto rischio, sono stati assegnati in modo casuale, con un rapporto 1:1, a ricevere due cicli di blinatumomab (gruppo blinatumomab di intrevento) o due cicli di chemioterapia (gruppo di controllo) dopo la fase di consolidamento.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi, valutata mediante un’analisi del tempo all’evento, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e il primo evento, quali (fra i possibili) resistenza al trattamento previsto dal protocollo, recidiva, insorgenza di un secondo tumore o decesso per qualsiasi causa. Obiettivo primario dello studio era valutare se la sopravvivenza libera da eventi a 4 anni fosse superiore di 10 punti percentuali nel gruppo blinatumomab rispetto al gruppo di controllo.
I risultati
Complessivamente, 709 dei 768 pazienti eleggibili (92,3%) sono stati sottoposti a randomizzazione, di cui 358 sono stati assegnati al gruppo blinatumomab e 351 al gruppo di controllo. Un’analisi ad interim programmata, condotta con un follow-up mediano di 2,9 anni, ha mostrato una sopravvivenza libera da eventi a 4 anni stimata dell’83,0% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 77,4–87,4) nel gruppo blinatumomab e del 70,3% (IC al 95%: 63,8–75,9) nel gruppo di controllo (P=0,0002 in un’analisi *intention-to-treat*).
L’hazard ratio stimato per un evento dell’endpoint primario (blinatumomab vs controllo) è risultato pari a 0,51 (IC al 95%: 0,35–0,73), secondo la valutazione effettuata mediante modello di Cox. Si sono verificate infezioni correlate al trattamento sperimentale nel 23,9% dei pazienti del gruppo trattato con blinatumomab e nel 69,4% di quelli del gruppo di controllo (P<0,001). Eventi avversi potenzialmente letali si sono verificati in 2 pazienti (0,5%) del gruppo blinatumomab, incluso un caso (0,3%) con esito fatale, e in 16 pazienti (4,7%) del gruppo di controllo. Sono stati segnalati eventi neurotossici rispettivamente nel 12,0% e nel 3,2% dei casi (P<0,001). La sindrome da rilascio di citochine di grado 2 o superiore si è verificata nell’1,1% dei pazienti del gruppo blinatumomab.
In conclusione, lo studio evidenzia che nei bambini con diagnosi recente di LLA a cellule B ad alto rischio, la sostituzione di due cicli di chemioterapia convenzionale altamente tossica con blinatumomab consenta di raggiungere una percentuale significativamente maggiore di pazienti con sopravvivenza libera da eventi a 4 anni. Quindi i risultati della sperimentazione rafforzano la prospettiva di integrare l’immunoterapia sempre più precocemente nel percorso terapeutico della LLA pediatrica, non soltanto per aumentare le probabilità di guarigione, ma anche per limitare le conseguenze immediate e a lungo termine. La categoria ad alto rischio, storicamente sottoposta a regimi tossici pesanti, dispone così di un’alternativa che non compromette l’efficacia mantenendo un profilo di tollerabilità significativamente migliorato.
Il contributo italiano allo studio
La ricerca è stata coordinata in Italia da AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica), con la Fondazione Tettamanti di Monza. Alla realizzazione dello studio hanno contribuito il Centro di Oncologia Pediatrica e la Fondazione Città della Speranza di Padova, collaborando con il gruppo tedesco Berlin-Frankfurt-Münster (BFM), celebre partnership scientifica internazionale focalizzata sullo studio e la cura della leucemia pediatrica.
Fonte
- Schrappe M, Locatelli F, Valsecchi MG et al. Blinatumomab for Replacing Chemotherapy in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 2026, Vol. 395, No. 11, 395:1075-1089
