Ancora qualche passo avanti nell’approccio terapeutico delle malattie autoimmuni in età pediatrica. La “risposta” arriva dalle cellule CAR-T: uno studio coordinato dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, in collaborazione con l’Università di Erlangen, Germania (“Anti-CD19 CAR T cells for pediatric patients with treatment-refractory autoimmune diseases”), con dati pubblicati su Nature Medicine, suggerisce l’efficacia di questo approccio nelle forme severe di malattia, refrattarie ai trattamenti convenzionali. I risultati, su piccoli numeri, anche in considerazione della “rarità” delle varie condizioni, sono promettenti e aprono alla possibilità di nuovi paradigmi di cura in malattie a oggi orfane di trattamenti.
I risultati dello studio
Otto pazienti, affetti da forme di malattie autoimmuni, refrattarie ai trattamenti convenzionali, hanno potuto interrompere totalmente le terapie immunosoppressive. Sette mostrano a oggi remissione clinica, l’ottavo, interessato da sclerosi sistemica giovanile, fa osservare un miglioramento clinico importante e progressivo nel tempo. Esiti raggiunti grazie a un trattamento con cellule CAR-T dirette contro la molecola CD19. Risultati, fino a poco fa insperati, confermati a un follow-up oltre i 24 mesi.
I piccoli pazienti, 7 femmine e 1 maschio con età tra i 5 e i 17 anni, tutti con malattie aggressive all’esordio, sono stati trattati per la gran parte (5 casi) presso il Bambino Gesù e i restanti (3) all’Università di Erlangen. Nello specifico:
- quattro bambini presentavano lupus eritematoso sistemico, malattia cronica che può attaccare vari organi tra cui reni, sistema nervoso centrale e polmoni;
- tre erano affetti da dermatomiosite, rara patologia infiammatoria autoimmune che interessa prevalentemente la cute e i muscoli scheletrici;
- un paziente era affetto da sclerosi sistemica giovanile, rara malattia autoimmune cronica caratterizzata da infiammazione, vasculopatia, fibrosi del tessuto connettivo, della pelle e degli organi interni.
Difficile la storia clinica di tutti i bambini/ragazzi, caratterizzata da risposta parziale o solo temporanea a numerosi trattamenti immunosoppressivi, inclusi farmaci biologici diretti contro i linfociti B, e da un grave coinvolgimento di organi vitali, come reni e polmoni, con episodi potenzialmente letali in più di un caso.
Alla base del trattamento la “prova” sull’adulto
La terapia con cellule T con recettori antigenici chimerici (CAR) è stata recentemente proposta come trattamento per adulti con malattie autoimmuni (DA) mediate dalle cellule B refrattarie alla terapia immunomodulatrice convenzionale. Da qui l’idea di provare a traslarla anche alla popolazione pediatrica.
La terapia con CAR-T prevede la manipolazione in laboratorio dei linfociti T del paziente per renderli capaci di riconoscere il bersaglio tumorale attraverso l’introduzione di una sequenza di DNA che codifica per una proteina, il recettore chimerico antigenico (CAR, Chimeric Antigen Receptor). Nelle leucemie linfoblastiche acute e nei linfomi non Hodgkin il CAR riconosce un bersaglio rappresentato dall’antigene CD19, espresso dalle cellule tumorali, che vengono così riconosciute e attaccate. Lo stesso antigene CD19 è espresso anche dai linfociti B del sistema immunitario, che, nel caso di malattie autoimmuni B-mediate, giocano un ruolo cruciale nel determinare la malattia.
L’eliminazione mirata di queste cellule consente non solo di ridurre l’infiammazione, ma di ripristinare l’equilibrio del sistema immunitario, aumentando la possibilità di remissioni durature senza terapie croniche. Un obiettivo particolarmente rilevante in età pediatrica, dove l’esposizione prolungata agli immunosoppressori può compromettere la funzione di organi critici, crescita, sviluppo e, soprattutto, qualità di vita.
Gli otto partecipanti allo studio sono stati pertanto sottoposti a una singola infusione di 1 × 106 kg-1 di cellule T CAR CD19 autologhe prodotte al punto di cura (zorpocabtagene autoleucel), nell’ambito di un programma di esenzione ospedaliera (HE). In Europa, il percorso HE permette di trattare pazienti con patologie potenzialmente letali o gravemente debilitanti privi di valide opzioni terapeutiche, utilizzando farmaci per terapia avanzata (ATMP) autorizzati su base non routinaria e per singolo paziente.
Le evidenze
La produzione ha avuto successo in tutti i pazienti, permettendo di ottenere diverse sacche di farmaco. Una volta infuse dopo la linfodeplezione, le cellule di zorpocabtagene autoleucel si sono espanse in vivo, promuovendo una rapida clearance delle cellule B.
Sono stati tuttavia osservati alcuni effetti avversi, comunque controllabili e gestibili: la sindrome da rilascio di citochine di grado 1 in sei pazienti e in un caso la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie di grado 1. L’ematotossicità tardiva è stata limitata al grado 1 in due pazienti. Non si sono osservate manifestazioni di infezioni gravi. A un follow-up mediano di 16,5 mesi (intervallo = 9-24 mesi), tutti i pazienti hanno riscontrato un miglioramento/risoluzione clinicamente sostanziale della DA, comprovato dalla riduzione dei punteggi di attività di malattia e dai segni di inversione del danno d’organo. Risultati tali per cui è stata possibile l’interruzione prolungata degli immunomodulatori, anche dopo la ricostituzione delle cellule B.
I risultati specifici
A fronte della sospensione completa, in tutti i pazienti, delle terapie immunosoppressive, in quelli con lupus è stata documentata una riduzione marcata e progressiva dell’attività di malattia, con remissione completa e miglioramenti clinicamente rilevanti anche nelle forme più gravi, comprese quelle con insufficienza renale avanzata. Nei pazienti con dermatomiosite giovanile si è osservato un recupero della forza muscolare, la regressione delle manifestazioni cutanee e una netta riduzione di complicanze croniche e dolorose come la calcinosi cutanea (deposito di calcio), tradizionalmente difficile da trattare. La terapia si è dimostrata ben tollerata anche in pazienti con condizioni cliniche estremamente complesse.
Dati a lungo termine
Lo studio evidenzia che i benefici clinici perdurano anche dopo la ricostituzione delle cellule B, suggerendo che la terapia CAR-T non agisca solo come semplice soppressione temporanea, ma possa indurre un resettaggio del sistema immunitario, associato a segnali di regressione del danno d’organo, documentati da biopsie renali di controllo e da esami radiologici e funzionali a carico del polmone. Sulla base di questi risultati gli esperti invitano al rapido avvio di studi clinici formali che coinvolgano bambini e adolescenti per confermare questi risultati preliminari e valutare la sicurezza a lungo termine di questo approccio.
Fonte
- Becilli M, Metzler M, Bracaglia C et al. Anti-CD19 CAR T cells for pediatric patients with treatment-refractory autoimmune diseases. Nat Med, 2026. Doi: 10.1038/s41591-025-04191-8
