Un’anomalia nella fusione di due geni, in realtà non presente in nessuno nei genitori, ma che può generarsi “in autonomia” durante lo sviluppo fetale. Sarebbe questa la causa dell’insorgenza di una specifica forma di leucemia infantile.
Uno studio di Fondazione Tettamanti e dell’Università Milano-Bicocca, in collaborazione con l’Università di Padova, condotto nell’ambito della convenzione con la Fondazione Irccs San Gerardo dei Tintori per lo svolgimento di progetti di ricerca congiunti, sembra suggerire la potenzialità di questa anomalia nel bloccare la crescita di cellule potenzialmente tumorali.
In parallelo, le cellule aumenterebbero la resistenza al normale ricambio e rinnovamento dei precursori dei linfociti, creando uno stato di “pre-leucemia”. Cellule che possono rimanere a lungo silenti e invisibile ai normali meccanismi di controllo dell’organismo. Lo studio (“Targeting oncogene-induced senescence in ETV6::RUNX1 pre-leukemic cells.“) è pubblicato su Cell Death Discovery.
La leucemia linfoblastica
La traslocazione cromosomica t(12;21)(p13;q22) è la più tipica e ricorrente nella leucemia linfoblastica acuta a precursori di cellule B (BCP-ALL) e una forma di leucemia pediatrica che può interessare all’incirca il 2-5% dei neonati sani. Si tratta di un’alterazione cromosomica che porta due geni, normalmente separati, a unirsi: insieme generano una proteina anomala che altera il funzionamento delle cellule del sangue, non ancora tumorali, ma che anticipano la malattia.
Il gene di fusione prodotto prende il nome di ETV6::RUNX1 (E::R) che codifica per un fattore di trascrizione aberrante, insufficiente a causare direttamente la leucemia, ma che stabilisce un progenitore pre-leucemico clinicamente silente non ancora completamente caratterizzato. Accade così che le cellule non riescono più a proliferare rapidamente, tuttavia permangono a lungo nel midollo osseo, oltre il normale. Questo tempo di “residenza latente” espone in misura maggiore le cellule al potenziale rischio di sommare altre alterazioni genetiche in grado di portare alla leucemia, così come a renderle un serbatoio biologico di cellule potenzialmente tumorali anche dopo una diagnosi e i trattamenti terapeutici, contribuendo alla comparsa di recidive.
Dalle evidenze sperimentali a nuovi obiettivi di ricerca
È stato osservato che l’espressione di E::R nelle cellule pro-B murine BaF3 è causa del rallentamento della progressione del ciclo cellulare e dell’aumento dei livelli di fosfo-istone H2AX, entrambe caratteristiche della senescenza indotta da oncogeni (OIS). Obiettivo di questo studio era dunque indagare se E::R avesse la capacità di favorire la senescenza nelle pro-B e nelle cellule ematopoietiche immature, con l’intento di identificare nuovi bersagli terapeutici per le cellule pre-leucemiche.
Le analisi condotte hanno dimostrato che E::R stimola la formazione di un fenotipo simile alla senescenza nelle cellule BaF3, caratterizzato da morfologia alterata, aumento dell’attività della β-galattosidasi, elevati livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e secrezione del fattore SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype). Questo fenotipo disregolava i geni all’interno della via di segnalazione di p53, inclusi i geni correlati alla senescenza, causando l’accumulo della proteina p53 e alterazioni nelle sue modificazioni post-traduzionali. Nelle cellule positive a E::R, mentre si verificava l’arresto del ciclo cellulare mediato da p53, l’apoptosi risultava compromessa, conferendo un vantaggio di sopravvivenza in condizioni di stress genotossico.
I ricercatori hanno quindi provveduto anche a testare diversi approcci terapeutici mirati a queste vulnerabilità, tra cui i senolitici SSK1, cioè farmaci in grado di colpire selettivamente cellule in stato di senescenza, e piperlongumina che hanno eliminato selettivamente le cellule E::R+ sfruttando rispettivamente l’elevata attività della β-galattosidasi e i livelli di ROS. Mentre in TM5441 la sovraregolazione dell’inibitore della caspasi-3 PAI-1 è stata il mezzo per indurre l’apoptosi. Inoltre, utilizzando topi transgenici Sca1-E::R, i ricercatori hanno convalidato l’OIS indotta da E::R nella popolazione immatura pre-leucemica Lin-Sca1+, osservando una ridotta formazione di colonie pre-B dopo il trattamento con SSK1.
Cosa accade dunque in concreto? La “senescenza indotta da oncogene” in uno stato di normalità blocca la proliferazione cellulare, impedendo o comunque rallentando, la trasformazione tumorale. Ma laddove per una qualsiasi anomalia questo meccanismo si inceppa, la senescenza favorisce nelle cellule una maggiore capacità di resistenza all’apoptosi, la morte cellulare programmata. Pertanto acquisiscono strumenti per sopravvivere anche in presenza di stress genetici, senza venire eliminate, nonostante siano intrinsecamente alterate, come accadrebbe in uno stato di normalità.
In conclusione
I risultati di questo studio sembrano suggerire il duplice ruolo di E::R nell’indurre l’OIS e nel conferire resistenza all’apoptosi, aprendo la via allo sviluppo di terapie mirate alla senescenza per prevenire la progressione e la recidiva della leucemia nei portatori di E::R.
Fonte:
- Acunzo D, Bertagna M, Risca G et al. Targeting oncogene-induced senescence in ETV6::RUNX1 pre-leukemic cells. Cell Death Discovery, 2026, 12, Article number: 145.
