Le interferonopatie
I recenti progressi delle metodiche di sequenziamento molecolare hanno permesso di identificare un’origine genetica in un numero sempre maggiore di pazienti con manifestazioni atipiche o esordio particolarmente precoce di patologie altrimenti ad origine multifattoriale.
In campo reumatologico, le malattie autoinfiammatorie sistemiche (SAID) causate da un’aumentata secrezione dell’interleuchina 1β, quali la sindrome periodica associata alla criopirina (CAPS) e il deficit di mevalonato chinasi (MKD), ne sono un esempio.
Uno dei principali meccanismi cellulari di difesa dalle infezioni virali è rappresentato dall’attivazione della via degli interferoni (IFN) di tipo I.
Le cellule del corpo riconoscono la presenza di un virus attraverso una serie di recettori citoplasmatici ed endosomiali, in grado di legarsi agli acidi nucleici del patogeno e di attivare la produzione di specifiche citochine infiammatorie, gli IFN di tipo I.
Questi ultimi vengono secreti nello spazio extracellulare e sono a loro volta in grado di legarsi al recettore IFN- α/β receptor (IFNAR), presente su tutte le cellule nucleate, che attiva le Janus Chinasi (JAK) TYK2 and JAK1 e successivamente le proteine STAT1, STAT2 e STAT3, inducendo la trascrizione di diversi geni indotti dall’interferone (Interferon Stimulated Genes, ISGs).
In condizioni fisiologiche sono sufficienti concentrazioni estremamente ridotte di IFN di tipo I per attivarne la via, rendendone la misurazione molto difficile e possibile a oggi solo con metodologie sperimentali.
Non stupisce l’esistenza di numerosi meccanismi regolatori, la cui funzione è di impedire una risposta infiammatoria in assenza di infezione.
Enzimi in grado di digerire gli acidi nucleici intracellulari ed extracellulari e inibitori diretti del recettore dell’interferone o delle molecole a valle nella cascata del segnale sono alcuni esempi di questi meccanismi regolatori.
È stato il neurologo e genetista inglese Yanick Crow, nel 2011, a coniare il termine “Interferonopatie di tipo I” riferendosi ad alcune malattie con componente neurologica e autoimmune di cui aveva recentemente identificato la causa genetica (sindrome di Aicardi-Goutières (AGS)).
Riteniamo che oggi le interferonopatie di tipo I debbano essere incluse nella diagnosi differenziale di pazienti pediatrici con patologie reumatologiche a presentazione atipica, soprattutto se sono presenti caratteristiche cliniche peculiari come la sindrome TORCH-like (Toxoplasma; Other cioè sifilide, varicella parvovirus B19; Rosolia; Citomegalovirus; Herpes simplex), geloni (chilblains in inglese), lipodistrofia, vasculopatia cutanea, pneumopatia infiammatoria, ipertensione arteriosa polmonare.
Questo nuovo gruppo di malattie, pur marcatamente eterogenee nelle singole presentazioni, condivide alcune peculiarità cliniche e di laboratorio che sono probabile espressione degli effetti infiammatori dell’IFN di tipo I sui diversi organi e apparati.
L’astenia e i sintomi simil influenzali ne sono un esempio.
Dal punto di vista autoimmune, è ragionevole ipotizzare che l’esposizione continuativa a queste citochine conduca all’attivazione della produzione anticorpale nei linfociti B con tendenza, in molti casi, a sviluppare autoanticorpi (soprattutto antinucleo o anticitoplasma dei neutrofili), seppure di solito a basso titolo e in maniera fluttuante.
Nonostante siano stati numerosi i lavori pubblicati su queste patologie negli ultimi anni bisogna, comunque, considerare che sono patologie estremamente rare, che ad oggi non esistono ancora criteri clinici e di laboratorio sufficienti per una diagnosi di certezza, rimane quindi indispensabile il ruolo delle analisi genetiche per confermare il sospetto e definire l’esatto difetto molecolare.
Diagnosi genetica
Dal punto di vista molecolare, considerata la possibile sovrapposizione dei quadri clinici dati dai diversi genotipi associati alle interferonopatie, nella maggior parte dei centri vengono utilizzati pannelli diagnostici basati sulle tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS).
In alcuni centri l’approccio diagnostico prevede direttamente lo studio dell’intero esoma, modalità spesso riservata a centri di terzo livello in particolare per pazienti con quadri incompleti.
Future prospettive
Lo sviluppo delle nuove tecniche di sequenziamento (next generation sequencing, NGS) ha rivoluzionato il campo delle malattie autoinfiammatorie.
Negli ultimi dieci anni, principalmente attraverso lo studio dell’esoma (whole exome sequencing WES) sono infatti state caratterizzate clinicamente e geneticamente più di 10 nuove malattie.
Mentre alcune di queste sono eccezionalmente rare, in altri casi la frequenza sembra essere significativa all’interno della coorte di pazienti reumatologici pediatrici.
L’esordio precoce, la presentazione clinica particolarmente severa e la presenza di sintomi atipici rispetto alle classiche malattie reumatologiche assieme alla scarsa risposta alle terapie convenzionali sono fattori comuni che devono far sospettare un’origine genetica della malattia.
La possibilità di definire in maniera sempre più precisa l’origine fisiopatologica di queste sindromi e le vie metaboliche interessate hanno sicuramente aperto la strada allo sviluppo e utilizzo di nuove terapie farmacologiche mirate.
Formazione continua: Diagnostica differenziale di patologie pediatriche complesse
Questo articolo è tratto dal corso ECM online che Il Pediatra e Accademia Tecniche Nuove hanno realizzato: “Diagnostica differenziale di patologie pediatriche complesse” (15 crediti) con Responsabile scientifico il Prof. Angelo Ravelli.
