Le caratteristiche principali e la gestione di questa patologia rara con aspetti complessi da seguire
di Piercarlo Salari
L’iperplasia surrenalica congenita (ISC) è una patologia rara, insidiosa, evolutiva con l’età e a elevata complessità gestionale nel breve e lungo termine.
Epidemiologia, classificazione e patogenesi
Nel 90-95% dei casi l’ISC è dovuta a deficit di 21-idrossilasi (21-OH), a seguito di mutazione nel gene CYP21A2, localizzato sul cromosoma 6p21.3. Il 21-OH interviene in una tappa intermedia della biosintesi degli steroidi, per cui l’enzima mutato non riesce ad esplicare – in tutto o in parte – la sua azione enzimatica con accumulo del 17-idrossiprogesterone e altera sintesi dei principi attivi: cortisolo e/o aldosterone. Il deficit enzimatico comporta una deviazione del 17-OHP, metabolita marker, verso la sintesi degli androgeni: da qui il frequente riscontro di genitali ambigui e preudopubertà precoce eterosessuale nelle bambine e pseudopubertà precoce isosessuale nei maschi. L’ISC ha un’incidenza di 1: 10-20mila nati nelle aree in cui viene praticato lo screening neonatale, essenziale per la diagnosi precoce della malattia e ridurre l’impatto di un ritardo diagnostico su morbilità e mortalità.
In passato l’ISC veniva classicamente distinta in una “forma virilizzante semplice” e “forma con perdita di sali”. Inoltre, si distingue una forma “non classica” di deficit di 21-idrossilasi – in Italia 1: 300 – che può non essere diagnosticata fino all’adolescenza o anche all’età adulta, le cui principali manifestazioni cliniche sono pubarca prematuro, età ossea avanzata (che può portare a bassa statura in età adulta), pubertà precoce e, nel sesso femminile, acne, irsutismo, sindrome dell’ovaio policistico e irregolarità mestruali. Oggi si ritiene che le varie forme della ISC non possano essere suddivise così rigidamente, ma si tratti di un continuum con una sintomatologia più o meno marcata in conseguenza della severità del difetto genetico.
Diagnosi
Oltre agli aspetti clinici, vanno eseguiti gli esami di laboratorio (aumento di ACTH, 17-OHP e androgeni) e l’indagine genetica. Va ricordato che il dosaggio del 17-OHP, essendo soggetto a variazioni circadiane, deve essere effettuato verso le 8 del mattino: un livello inferiore a 2,0 ng/ml esclude la diagnosi, se superiore a 10 ng/ml la conferma, mentre per valori compresi tra 2 e 10 è necessario il test da stimolo con ACTH. Tuttavia, nelle forme non classiche, più frequenti, sia i valori basali sia quelli dopo stimolo possono risultare inferiori alle soglie indicate dalle linee guida: per questa ragione la conferma genetica, sulla base di indizi clinici suggestivi, sono essenziali sia per instaurare il trattamento sia per una consulenza genetica, nel caso in cui i genitori desiderassero altri figli, e allo stesso paziente.
Terapia
Gli obiettivi del trattamento dell’ISC nel bambino – che si declina in terapia della crisi surrenalica e in terapia di mantenimento – sono la prevenzione delle crisi surrenaliche, l’assicurazione di un normale pattern di crescita e sviluppo puberale nonché la prevenzione delle comorbilità in modo da migliorare la qualità e le aspettative di vita in età adulta, incluse attività lavorativa, fertilità e sessualità. Il farmaco principe è l’idrocortisone, somministrato nel mantenimento in 3-4 dosi giornaliere e recentemente disponibile in fascia A per i bambini in una nuova formulazione a rilascio immediato, in capsule da aprire con granuli in diversi dosaggi (0,5, 1 e 2 mg), facili da somministrare e a gusto neutro. Per adolescenti e adulti sono state introdotte nuove formulazioni (5, 10 e 20 mg), resistenti al pH gastrico, che rilasciano il principio attivo dopo 3 ore dall’assunzione e, con opportuni schemi di dosaggio (per esempio 10 mg alle ore 23 e 5 mg alle 7 del mattino) consentono di mimare il ritmo circadiano del cortisolo e prevenire il picco notturno di ACTH.
Accorgimenti e follow-up
La gestione del trattamento deve mirare a evitare gli effetti collaterali derivanti da un eccesso di cortisolo (effetti psicologici, resistenza all’insulina, obesità, osteoporosi, ipertensione) e di androgeni (bassa statura, nelle femmine irsutismo, amenorrea, disturbi della pubertà, infertilità, nei maschi TARTS, ossia masse a livello testicolare). In attesa di nuovi dati di metabolomica urinaria e plasmatica degli steroidi, resta fondamentale il monitoraggio di 17-OH (i valori devono essere compresi tra 4 e 12 ng/ml), androstenedione, testosterone pressione arteriosa, statura, peso corporeo, età e mineralizzazione ossea. Un obiettivo da perseguire in futuro è il miglioramento dell’outcome staturale. Tra le future prospettive terapeutiche rientrano gli antagonisti del CRH, nuove formulazioni di glucocorticoidi, la terapia genica e il blocco degli androgeni.
Infine, vanno considerate le nuove problematiche legate all’approccio chirurgico alle ambiguità genitali, in particolare delle bambine. Il Parlamento europeo condanna fortemente i trattamenti mirati unicamente a normalizzare l’aspetto dei genitali e richiama gli Stati membri ad assicurare che nel corso dell’infanzia e dell’adolescenza nessun paziente sia sottoposto a interventi non necessari.
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