Un gene, GIT1, potrebbe essere implicato nello sviluppo di una rara sindrome caratterizzata da microcefalia, grave, disabilità intellettiva e alterazioni della crescita. È quanto suggerisce uno studio (“GIT1 loss of function causes a recognizable syndromic neurodevelopmental disorder“) italiano, dell’IRCCS Oasi di Troina, dell’Università di Catania e dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, pubblicato sulla rivista scientifica Brain.
Il valore della ricerca
La scoperta è di alto valore scientifico e attribuirebbe un ruolo chiave al gene GIT1, proteina 1 interagente con la chinasi del recettore accoppiato alle proteine G, ovvero proteina scaffold multifunzionale, implicata nella regolazione delle dinamiche del citoscheletro di actina, nell’assemblaggio delle adesioni focali, nel traffico di membrana e nella segnalazione intracellulare.
Studi sperimentali su topi avrebbero fatto osservare che la perdita della funzione di GIT1 causa un fenotipo simile alla microcefalia, caratterizzato da un cervello più piccolo dovuto alla riduzione delle dimensioni delle cellule neuronali, accompagnato da deficit comportamentali, andatura alterata e compromissione della coordinazione motoria, dell’apprendimento e della memoria.
Ad oggi, le varianti di GIT1 non sono state definitivamente collegate a patologie umane, ma un passo avanti in questa direzione è stato compiuto, grazie allo studio di nove pazienti appartenenti a tre famiglie, due italiane e una francese. La ricerca avrebbe dimostrato per la prima volta che varianti con perdita di funzione in entrambe le coppie del gene GIT1 generano anche nell’uomo una rara sindrome caratterizzata da microcefalia, con le medesime caratteristiche identificate nel topo (alterazioni cerebrali, grave disabilità intellettiva, deficit della crescita intrauterina e bassa statura e altro), ponendo quindi ipotetiche basi per identificare GIT1 come nuovo gene-malattia nell’uomo.
La scoperta
Applicando un approccio genomico combinato basato sull’analisi di linkage e sul sequenziamento dell’esoma, i ricercatori avrebbero dato prova che le varianti bialleliche di GIT1 che influenzano la processazione della trascrizione o causano una terminazione prematura sono alla base di un disturbo neuroevolutivo sindromico, identificato, come detto, in nove individui affetti appartenenti a tre famiglie, i quali condividevano un fenotipo sindromico clinicamente omogeneo con caratteristiche principali quali microcefalia, anomalie alla risonanza magnetica cerebrale, ritardo dello sviluppo/disabilità intellettiva, una gestalt facciale riconoscibile e restrizione della crescita intrauterina con insufficienza di crescita postnatale, con (cor)relazioni causali convalidate da approcci complementari in vitro e in vivo.
Mentre analisi funzionali basate su cellule, in particolare fibroblasti derivati da pazienti, avrebbero confermato il comportamento inattivante delle varianti associate alla malattia e dimostrato che la perdita della funzione di GIT1 altera le dinamiche del citoscheletro di actina, portando a una diffusione cellulare difettosa e a una formazione anomala delle adesioni focali per una ridotta attivazione di RAC1.
Un modello di zebrafish con silenziamento genico di GIT1 ha riprodotto il fenotipo clinico osservato nei pazienti affetti e ha ulteriormente convalidato l’effetto di perdita di funzione delle varianti identificate. Nel complesso, i risultati sembrano stabilire un ruolo essenziale per GIT1 nello sviluppo e nella funzione cognitiva. Cruciale per arrivare a questa scoperta è stata la combinazione tra genetica familiare e moderne tecnologie di sequenziamento del DNA.
I successivi sviluppi
Queste prime indicazioni potranno favorire una diagnosi più precisa per altri pazienti con caratteristiche simili, migliorando la consulenza genetica e la presa in carico clinica delle famiglie. Il progetto è stato condotto nell’ambito delle attività di ricerca dedicate ai pazienti orfani di diagnosi della Rete IDEA, la rete pediatrica degli IRCCS, finanziate dal Ministero della Salute, e di quelle sostenute dallo stesso Ministero grazie al PNRR. Un ruolo importante ha avuto anche la piattaforma di ricerca congiunta tra l’Università degli Studi di Catania e l’IRCCS Oasi di Troina.
Fonte
- Failla P, Muto V, lauri A et al. GIT1 loss of function causes a recognizable syndromic neurodevelopmental disorder. Brain, 2026, 26:awag223.
