L’AIFA ne ha annunciato la rimborsabilità, primo farmaco approvato per il trattamento in pazienti con NF1 di età pari o superiore a tre anni
L’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) ha annunciato la rimborsabilità di selumetinib, il primo farmaco approvato per il trattamento dei neurofibromi plessiformi (PN) sintomatici e non operabili in pazienti pediatrici affetti da neurofibromatosi di tipo 1 di età pari o superiore a tre anni. L’approvazione giunge a seguito dei dati di efficacia dello studio SPRINT e dopo l’approvazione condizionata nell’Unione Europea, del giugno 2021.
Identikit della patologia
La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è una complessa patologia genetica sistemica, ereditata in modo autosomico dominante, con una prevalenza stimata di 1 caso ogni 2.500-3.000 individui: oltre 1 milione e mezzo le persone affette nel mondo, all’incirca 20mila in Italia, con maggiore frequenza in bambini con almeno un genitore affetto da malattia, trasmissibili sull’asse ereditario per il 50%. Viene generalmente diagnosticata nella prima infanzia con una prevalenza stimata intono a 1:3000 nati vivi, senza differenze di genere. La patologia è determinata dalla mutazione della neurofibromina, una proteina con funzione oncosoppressiva, che predispone allo sviluppo di tumori, nello specifico neoplasie benigne e/o neurofibromi, i quali sono possibile conseguenza della NF1.
Definita il ‘grande camaleonte’ per la pluralità di manifestazioni, la NF1 si caratterizza per la comparsa di macchie caffè-latte, spesso sottostimate, lesioni ossee (pseudoartrosi della tibia, displasia dello sfenoide, scoliosi, curvatura delle ossa lunghe), lentiggini ascellari e/o inguinali, noduli iridei di Lisch, neurofibromi cutanei e sottocutanei o neurofibromi plessiformi. Spesso presente il coinvolgimento di più distretti e sedi corporee: occhi, cute, sistema nervoso e ossa, e plurime anche le complicanze che possono interessare la sfera endocrina, manifestandosi con pubertà precoce ma anche con tumori sistemici come leucemie, sindromi mielodisplasiche, o manifestazioni gastroenteriche da GIST.
A livello del sistema nervoso centrale (SNC) sono comuni problemi cognitivi, difficoltà di apprendimento, tumori del sistema nervoso centrale (gliomi cerebellari e cerebrali, ependimomi e medulloblastomi), epilessia, idrocefalo, Chiari 1, cefalea e neuropatia da neurofibromi. Scoliosi idiopatica o distrofica, pectus excavatum o carenatum, macrocefalia e bassa statura sono alcune delle manifestazioni attinenti all’apparato scheletrico, mentre in ambito cardiovascolare si possono sviluppare stenosi valvolare polmonare, ipertensione arteriosa essenziale o secondaria a stenosi dell’arteria renale o feocromocitoma, oltre a problemi cerebro-vascolari come stenosi dell’arteria carotide interna, aneurismi cerebrali e malattia di Moya-Moya, angiomi e xantogranulomi. L’evoluzione della malattia è estremamente imprevedibile e variabile, con gravità e manifestazione dei sintomi che possono differire significativamente tra gli individui affetti, sia all’interno della stessa famiglia che tra soggetti diversi.
La molecola
Selumetinib rappresenta un’innovazione e cambia il paradigma di approccio alla patologia. In epoche recenti trattabile con la sola chirurgia, spesso non completa a causa delle vaste dimensioni dei neurofibromi e dell’invasione nervosa, associata dunque al rischio di ricrescita, la NF1 può oggi avvalersi anche di una terapia agile, a somministrazione orale (2 volte al giorno), palatabile anche per i bambini più piccoli, a favore di una maggiore compliance. La molecola è un inibitore di MEK, una pathway enzimatico-proteica che interviene nella proliferazione neoplastica delle cellule. Agisce inibendo l’iperattività di specifici enzimi – MEK1 e MEK2 – impattando in maniera sensibile sulla riduzione delle dimensione dei neurofibromi. È indicato nel trattamento di bambini che presentano neurofibromi plessiformi, non aggredibili chirurgicamente in maniera completa e sintomatici con dolore importante associato alla compressione dei fasci nervosi, impotenza funzionale, disturbi di tipo estetico (disfigurement) e problematiche agli arti motori.
Efficacia e sicurezza
Il farmaco, noto da diversi anni, è stato oggetto di indagine dello studio SPRINT Stratum 1 di Fase II, sponsorizzato dal Programma di Valutazione della Terapia del Cancro (CTEP) del National Cancer Institute (NCI), che ne ha confermato l’efficacia nel ridurre le dimensioni dei neurofibromi, fino al 20% del volume anche in presenza di lesioni molto grandi. Lo studio evidenzia un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 66% (33 su 50 pazienti, risposta parziale confermata), miglioramenti in termini di forza muscolare e di mobilità articolare e, più in generale, sui sintomi correlati al tumore. Buona la sicurezza: a fronte di tossicità presenti, di cui quella dermatologica è la più comune, la molecola non ha fatto registrare un profilo di rischio di grado IV, la tossicità più elevata in ambito farmacologico. Uno studio italiano su 13 bambini fa osservare un livello di tossicità limitata al grado 2 e/o 3. Tutti aspetti positivi cui si associa anche la riduzione del tempo di ospedalizzazione, parametro importante nella valutazione di efficacia della molecola. Inoltre, gli effetti benefici di selumetinib sono confermati anche da 7 anni di esperienza di real life, in cui la molecola è stata impiegata con uso compassionevole.
Qualità della vita
Oltre al sensibile miglioramento della qualità della vita, l’inserimento di questa terapia orale innovativa non riveste solo il ruolo di trattamento medico, ma anche di supporto psicologico, di speranza e di sguardo in avanti nella gestione e trattamento di una malattia così impattante sui bambini.
