Buona risposta e mantenimento dei risultati nel lungo periodo, con miglioramento della sopravvivenza e riduzione delle complicanze, dal trattamento con terapia genica della Sindrome di Wiskott-Aldrich, rara malattia genetica ereditaria del sangue che causa immunodeficienza, eczema e un numero molto basso di piastrine. È quanto emerge dai dati di uno studio (“Etuvetidigene Autotemcel for the Treatment of Wiskott-Aldrich Syndrome“) pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine.
Identikit della malattia
La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia genetica rara, congenita e potenzialmente letale, caratterizzata da un difetto immunitario e un’alterazione piastrinica legati al cromosoma X, causata da varianti nel gene WAS. L’incidenza riportata è di quattro casi per milione di nati vivi, quasi esclusivamente maschi. La malattia si manifesta generalmente nei primi mesi di vita con piastrinopenia, sanguinamenti, infezioni ricorrenti o severe, eczema e manifestazioni autoimmuni o autoinfiammatorie e un potenziale aumento del rischio di tumori del sangue.
Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche può essere curativo, ma richiede un donatore compatibile e comporta rischi, tra cui infezioni, rigetto, mancato attecchimento e malattia del trapianto contro l’ospite. Da qui l’interesse della ricerca a sviluppare nuove opzioni di trattamento.
In questo contesto etuvetidigene autotemcel (etu-cel), una terapia genica autologa costituita da cellule staminali e progenitrici ematopoietiche trasdotte ex vivo con un vettore lentivirale che codifica per il DNA complementare (cDNA) del gene WAS, sembra offrire ottimi outcome terapeutici. Nello specifico, una singola infusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe corrette geneticamente mostrerebbe un beneficio clinico duraturo nei pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich. I risultati a lungo termine della terapia genica etu-cel, sviluppata dall’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), somministrata a 27 pazienti, con età media al trattamento 2,6 anni, sembrano mantenersi per almeno 5,7 anni e, in alcuni casi, per oltre 13 anni.
Il trattamento
Il trattamento si basa sull’utilizzo di cellule staminali ematopoietiche dello stesso paziente che vengono prelevate e corrette in laboratorio attraverso un vettore lentivirale che introduce una copia funzionante del gene WAS. Successivamente tali cellule vengono reinfuse nel paziente previo trattamento con somministrazione di rituximab e un regime di condizionamento chemioterapico a intensità ridotta. L’obiettivo delle terapie è promuovere la produzione di cellule del sangue e del sistema immunitario capaci di esprimere la proteina WASP.
L’analisi dell’efficacia e della sicurezza di etu-cel è stata valutata sulla base di dati provenienti da due studi clinici prospettici in aperto (uno studio di fase 1-2 con 8 partecipanti e uno studio di fase 3 con 10 partecipanti) e da un programma di accesso esteso con 9 partecipanti. Gli endpoint primari di efficacia sono stati definiti in sopravvivenza globale, incidenza di infezioni gravi tra i 6 e i 18 mesi successivi alla terapia genica e incidenza di episodi emorragici di grado moderato o grave nei primi 12 mesi dopo la terapia. I risultati relativi alle infezioni gravi e alle emorragie di grado moderato o grave sono stati valutati come tasso di eventi (numero di eventi per persona-anno di osservazione), confrontato con il tasso registrato nell’anno precedente la terapia genica.
I risultati
Il follow-up mediano tra i partecipanti sopravvissuti è stato di 5,7 anni (range: 2,3-13,3), mentre l’età mediana al momento della terapia genica era di 2,6 anni (range: 1,0-35,1). La sopravvivenza globale a 1 e a 5 anni è risultata pari al 96% a fronte di un decesso registrato tra i partecipanti. L’evento avverso di grado 3 o superiore più frequente è stata l’infezione correlata al catetere venoso centrale, mentre non è stata osservata alcuna evidenza di oncogenesi da inserzione.
Il tasso di infezioni gravi per persona-anno di osservazione ha registrato una diminuzione da 2,00 (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 1,50–2,61) nell’anno precedente la terapia genica a 0,15 (IC al 95%: 0,04–0,39) nel periodo compreso tra i 6 e i 18 mesi successivi al trattamento. Il tasso di episodi emorragici di gravità moderata o severa per persona-anno di osservazione è diminuito da 2,00 (IC al 95%: 1,50–2,61) nell’anno precedente la terapia genica a 0,80 (IC al 95%: 0,49–1,22) nell’anno successivo al trattamento.
Inoltre, è stato osservato un attecchimento stabile delle cellule geneticamente corrette, con progressivo ripristino dell’espressione della proteina WASP e miglioramento della funzione immunitaria. All’ultimo controllo tutti i pazienti avevano sospeso la terapia sostitutiva con immunoglobuline, a tre anni dal trattamento tutti avevano smesso di vivere in ambiente protetto, oltre l’80% frequentava la scuola o l’asilo e circa la metà praticava attività sportiva. Nessuno degli eventi avversi osservati è stato attribuito al prodotto di terapia genica e non sono emerse evidenze di oncogenesi.
In conclusione
I dati mostrano che gli effetti di etu-cel si associano e sono coerenti con un beneficio clinico duraturo nei pazienti affetti da sindrome di Wiskott-Aldrich, rappresentando una tappa importante nella storia della terapia genica per questa malattia genetica rara.
Fonte
- Ferrua F, Cenciarelli S, Giannelli S et al. Etuvetidigene Autotemcel for the Treatment of Wiskott-Aldrich Syndrome. New England Journal of Medicine, 2026, 95(12):1193-1205.
