Identificato un meccanismo biofisico fondamentale alla base della sindrome NEDAMSS, una rara patologia del neurosviluppo caratterizzata da regressione, disturbi del movimento, perdita del linguaggio ed epilessia. Il risultato è il frutto di una ricerca condotta dal laboratorio di Neurobiologia e Genetica Molecolare diretto dal professor Ferdinando Fiumara del Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini” dell’Università di Torino, svolta in collaborazione con istituzioni di ricerca nazionali e internazionali.
Lo studio
Lo studio (“NEDAMSS syndrome-related truncating and missense mutations are associated with aberrant liquid-liquid phase separation of IRF2BPL”), pubblicato su Nature Communications, si è concentrato sul gene IRF2BPL.. La proteina da esso codificata va normalmente incontro a un processo di separazione di fase liquido-liquido (LLPS), un fenomeno attraverso cui le proteine si organizzano in condensati dinamici all’interno della cellula. In condizioni normali, IRF2BPL forma condensati intracellulari dinamici e reversibili, essenziali per la regolazione dell’espressione genica nei neuroni.
Le mutazioni associate alla sindrome NEDAMSS provocano la formazione di condensati aberranti, più stabili e meno dinamici rispetto a quelli fisiologici. Questi aggregati anomali si accumulano prevalentemente nel citoplasma e sequestrano la proteina normale prodotta dalla copia non mutata del gene, sottraendola alle sue funzioni fisiologiche nel nucleo cellulare. La conseguente deplezione nucleare di IRF2BPL funzionante innesca meccanismi molecolari patologici, tra cui l’aumento dell’espressione del gene WNT1, un noto fattore coinvolto nella malattia.
Lo studio ha dimostrato che la separazione di fase aberrante altera la localizzazione subcellulare della proteina, la dinamica e la stabilità dei condensati e l’attività elettrica delle cellule neuronali. Questi risultati collegano direttamente un’alterazione biofisica della proteina a un danno funzionale delle cellule nervose.
Prospettive future
I ricercatori, inoltre, hanno ridefinito l’organizzazione strutturale della proteina IRF2BPL, identificando regioni a bassa complessità coinvolte nella LLPS e un dominio centrale prima non identificato simile a domini proteici che legano il DNA. Ciò apre la strada a future correlazioni tra tipo di mutazione e gravità clinica della patologia.
«La ricerca suggerisce che la sindrome NEDAMSS e i disturbi correlati a IRF2BPL condividano meccanismi molecolari con altre patologie neurologiche in cui la formazione di aggregati proteici gioca un ruolo centrale, come alcune malattie neurodegenerative – ha commentato il professor Fiumara – Identificare la separazione di fase aberrante come meccanismo chiave offre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate».
Fonte
- Dell’Oca, M., Boggio Bozzo, S., Vaglietti, S. et al. NEDAMSS syndrome-related truncating and missense mutations are associated with aberrant liquid-liquid phase separation of IRF2BPL. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69781-7
