Tumori cerebrali molto aggressivi, come ependimoma e medulloblastoma, e altri “più buoni” quali i gliomi di basso grado, sono al centro di due importanti studi frutto della collaborazione fra l’Università di Trento, che ha dato prevalentemente l’imprinting e l’apporto scientifico, l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, che ha fornito e monitorato i piccoli pazienti partecipanti alle ricerche, la Sapienza Università di Roma, che ha sviluppato alcune tipologie di analisi sulle cellule tumorali. I risultati dei progetti sono stati pubblicati l’uno su Nature Protocol (“Patient-derived ependymoma and medulloblastoma tumoroids: generation, biobanking and drug screening”), l’altro su Molecular Cancer (“Modeling pediatric low-grade glioma heterogeneity using human forebrain organoids“).
Tumori cerebrali aggressivi, la risposta in un “avatar”
Una soluzione innovativa, miniaturizzata, capace di riprodurre il tumore cerebrale pediatrico, simile a un avatar. Un modello, ad oggi il più avanzato, sviluppato per studiare tumori cerebrali aggressivi e impiegabile anche testare nuovi farmaci, realizzati sulla base di organoidi derivati da biopsia che riproducono con precisione la malattia. È l’idea di ricercatori dell’Università di Trento, insieme all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, che apre nuove prospettive nella comprensione dei tumori cerebrali pediatrici, complessi e altamente critici nel bambino.
Un progetto che segna una svolta: negli ultimi anni la ricerca oncologica, infatti, è passata da modelli bidimensionali, ad esempio colture su plastica, a sistemi tridimensionali più complessi come gli organoidi, che permettono di osservare la malattia in un ambiente più realistico. Il modello sviluppato a Trento rappresenta un ulteriore salto di qualità nello screening farmacologico. Grazie alla creazione di un avatar del tumore è infatti possibile osservare ciò che avviene in vivo, con tutti i vantaggi di poter verificare l’efficacia delle terapie senza dover agire direttamente sui bambini e sulle bambine malate.
Il ruolo degli organoidi
Gli organoidi sono modelli tridimensionali in miniatura di organi umani coltivati in laboratorio. Quelli derivati da pazienti (Patient-Derived Organoids, PDOs) per la ricerca oncologica, definiti tumoroidi, vengono generati a partire da biopsie e possono essere utilizzati come modelli per comprendere le diverse risposte farmacologiche, proprio in funzione della possibilità di potere riprodurre fedelmente l’ambiente biologico umano. Rispettando le caratteristiche molecolari del tumore originario, rappresentano uno strumento predittivo per la ricerca farmacologica. Specie per forma di malattia ad alta aggressività e malignità, come l’ependimoma e il medulloblastoma. Nello specifico i tumoroidi derivati dalle biopsie conservano la complessità fenotipica e strutturale della malattia, che si perde nelle colture 2D, e mantengono una maggiore eterogeneità cellulare rispetto agli organoidi ottenuti da cellule staminali; ad esempio gli organoidi consentono di testare diverse combinazioni di farmaci e ampliare lo screening.
In questo contesto determinante è stato l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, che tutt’ora segue e ha seguito i piccoli, fucina dei campioni biologici e che ha anche partecipato alla caratterizzazione degli organoidi. Il protocollo che si sta via via implementando va a strutturare una piattaforma solida e riproducibile per modellizzare in vitro i tumori cerebrali pediatrici, quindi promovendo una più ampia diffusione dei tumoroidi nella ricerca preclinica. Su questa scia, infatti, con le stesse modalità di conoscenza e sviluppo di nuovi farmaci, si stanno approcciando anche tumori cerebrali pediatrici meno aggressivi, come i gliomi di basso grado.
Il glioma
Il glioma è un tumore del sistema nervoso centrale che ha origine dalle cellule gliali, deputate al supporto dei neuroni. Nelle forme meno aggressive, dalla crescita lenta, spesso si riscontra in età pediatrica e giovanile. I tumori della glia costituiscono da soli quasi il 40% di tutti i tumori del sistema nervoso centrale. Quello di primo grado è meno aggressivo di altri, ma ancora difficile da interpretare sul piano biologico. Pertanto, per dare risposta a questa criticità, i ricercatori dell’Università di Trento hanno messo a punto un sistema sperimentale in tre dimensioni (3D) finalizzato, anche in questo caso, a individuare terapie farmacologiche sempre più mirate ed efficaci.
Per arrivare all’obiettivo, gli sforzi dei ricercatori si sono concentrati in particolare nel cercare di riprodurre in un sistema sperimentale l’eterogeneità del glioma pediatrico di basso grado. A tale scopo erano già stati sviluppati organoidi del proencefalo umano, la parte più anteriore e sviluppata dell’encefalo a partire da cellule pluripotenti, ovvero cellule staminali in grado di differenziarsi in quasi tutti i tipi di cellule dell’organismo, inducendo poi le cellule a sviluppare il tumore. Tuttavia gli organoidi presentano ancora limiti notevoli, tra cui l’assenza del sistema immunitario, della vascolarizzazione, del metabolismo, ad esempio dei vasi sanguigni che sono essenziali non solo per il trasporto di nutrienti e ossigeno, ma anche per stabilire metabolismo e interazioni cellulari determinanti per lo sviluppo del tumore. Ciò accade perché i mini cervelli non sono collegati a un organismo completo. Pertanto queste lacune impediscono di studiare i diversi apporti che possono indurre l’insorgenza e la crescita del tumore, così come la risposta del tumore agli stimoli esterni. Senza tutte le componenti, gli organoidi forniscono soltanto una rappresentazione parziale della biologia del glioma e dei suoi meccanismi. Da qui la necessità di progredire con la ricerca.
I sistemi sperimentali
Rappresentano un passaggio fondamentale verso sistemi preclinici più affidabili per i tumori pediatrici. Gli organoidi riproducono in modo un po’ più fedele le caratteristiche molecolari dei gliomi di basso grado, rispetto alle cellule in coltura in singolo strato, avvicinandosi maggiormente ai tumori dei pazienti, ma soprattutto la possibilità di integrare profili molecolari, come la metilazione del DNA e l’espressione genica, rende questi sistemi particolarmente rilevanti per la ricerca preclinica, ad esempio per lo studio della risposta ai farmaci.
Permettono infatti di valutare in modo più preciso l’efficacia dei trattamenti prima del loro utilizzo sperimentale in studi con i pazienti, quindi di migliorare la selezione delle strategie terapeutiche e contribuire allo sviluppo di approcci più mirati. Allo sviluppo e selezione di strategie sperimentali mirate, caratterizzando il profilo immunoistochimico dei modelli, studiandone in dettaglio le proteine espresse dalle cellule tumorali, ha contribuito Sapienza Università di Roma.
In conclusione
Obiettivo degli studi in corso è superare i limiti attuali degli organoidi, quindi gettare le basi per piattaforme sempre più rappresentative dell’eterogeneità dei pazienti e delle loro risposte ai trattamenti nel tempo. L’orizzonte è arrivare a soluzioni innovative e a sistemi sperimentali sempre più fedeli, dal punto di vista fisiologico e clinico, per la ricerca sui diversi tumori pediatrici.
Fonti:
- Lago C, Leva G, Kool M et al. Patient-derived ependymoma and medulloblastoma tumoroids: generation, biobanking and drug screening. Nature Protocols, 2026
- Leva G, Santomaso L, Gianesello M et al. Modeling pediatric low-grade glioma heterogeneity using human forebrain organoids. Molecular cancer, 2026, Open Access.
