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Nel contesto della pediatria di famiglia, la malattia rara è, per definizione, un evento eccezionale. Tuttavia, proprio la sua rarità impone un approccio mentale specifico: il pediatra deve allenarsi a riconoscere ciò che “non convince”, ciò che si discosta dalla fisiologia attesa, anche quando tale elemento, almeno in apparenza sembrerebbe correlabile a un presunto tratto, carattere o somiglianza familiare.

Un aspetto fondamentale, infatti, riguarda l’interpretazione delle caratteristiche condivise tra genitori e figli: la presenza dello stesso segno o fenotipo clinico in un genitore non deve automaticamente indurre a considerarlo una semplice variante costituzionale. In alcune condizioni genetiche, al contrario, è proprio la ricorrenza familiare a costituire l’indizio di una trasmissione ereditaria. L’esempio classico è quello della bassa statura attribuita a familiarità, che talvolta cela un disturbo accrescitivo presente anche in uno dei genitori, come ad esempio un deficit del gene SHOX, che ha un’ereditarietà autosomico dominante, ma la cui espressività clinica può essere variabile.

Inoltre, si deve tenere ben presente che molte malattie rare non incidono sul neurosviluppo e non determinano alterazioni della fertilità in età adulta. Il messaggio metodologico è chiaro: la familiarità non esclude la patologia; in alcuni casi la rafforza. Il primo passaggio, dunque, è cognitivo: sospendere l’automatismo rassicurante della “somiglianza familiare” e interrogarsi sull’eventualità di una base genetica.

In questo articolo saranno approfonditi gli elementi di sospetto di tre malattie rare: la colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC), l’ipofosfatemia X-linked (XLH) e l’iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1).

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La triade assistenziale: ospedale, territorio e famiglia

La gestione delle malattie rare richiede un’integrazione strutturata tra pediatra ospedaliero, pediatra di famiglia e nucleo familiare. La patologia rara diventa così un comune denominatore che impone la creazione di una rete stabile e collaborativa. In questo ambito organizzativo, che il più delle volte non è precostituito, ma piuttosto da costruire, il pediatra di famiglia svolge un duplice ruolo. Innanzitutto, è il primo osservatore dei segnali di allarme. In secondo luogo, resta il costante riferimento per i genitori del bambino anche dopo la diagnosi specialistica, per l’intero follow-up e la transizione successiva alle cure dell’adulto.

È fondamentale premettere che il bambino con malattia rara presenta le medesime indicazioni vaccinali, va incontro agli stessi episodi infettivi dell’età pediatrica e necessita dei consueti bilanci di salute periodici. La normalità della presa in carico territoriale contribuisce in modo sostanziale alla qualità di vita e alla percezione di continuità assistenziale della famiglia e la comunicazione tra centro e pediatra curante deve essere costante, soprattutto in fase diagnostica e terapeutica, per garantire messaggi coerenti e univoci.

Colestasi intraepatica familiare (PFIC)

Il prurito rappresenta il sintomo cardine delle colestasi genetiche pediatriche (Tabella 1). È fondamentale sottolineare che non si tratta di un prurito prettamente dermatologico. Le eventuali lesioni cutanee, infatti, sono la conseguenza del grattamento e non la sua causa. Il meccanismo fisiopatologico è legato all’accumulo di acidi biliari che, trattenuti a livello epatico, raggiungono il derma, esplicando un effetto pruritogeno. Un evento comune è perciò l’invio iniziale al dermatologo o all’allergologo, soprattutto quando la famiglia riferisce una possibile associazione con l’alimentazione. Tuttavia, l’assenza di orticaria e la mancata risposta agli antistaminici, in particolare di terza generazione, devono sollevare un sospetto diverso. In altri termini, un prurito persistente, non episodico, non legato a cause allergiche evidenti e non responsivo alla terapia antistaminica, va considerato un campanello d’allarme e, qualora associato a epatomegalia o a lieve ittero, merita un approfondimento con esami di funzionalità epatica.

Un ulteriore elemento spesso sottovalutato è il disturbo del sonno. Il bambino con prurito cronico, infatti, presenta risvegli ripetuti, agitazione notturna, ricerca di consolazione (latte, letto dei genitori, contatto fisico). Non si tratta di fame o di capriccio, ma della necessità di interrompere il circuito del prurito. L’alterazione dell’architettura del sonno è rilevante; se si considera che nelle prime epoche di vita oltre metà della giornata di un bambino è rappresentata dal sonno, appare evidente quanto la deprivazione e la frammentazione di quest’ultimo si ripercuotano negativamente sul comportamento diurno, sull’attenzione e sul neurosviluppo e perché, in assenza di riconoscimento del sintomo primario, un bambino abbia elevata probabilità di essere inviato al neuropsichiatra infantile o addirittura di essere diagnosticato affetto da ADHD. Come già accennato, è altresì importante chiarire ai genitori che non tutte le malattie rare comportano un coinvolgimento neuropsichico primario. La preoccupazione per un deficit cognitivo è frequente, alimentata anche da rappresentazioni mediatiche stereotipate.

Età di esordio e variabilità fenotipica

La maggior parte delle diagnosi di PFIC si pone nei primi anni di vita, classicamente tra i 3 mesi e i 2 anni. Esistono tuttavia fenotipi più lievi (forme mild) o presentazioni episodiche che possono essere diagnosticati più tardivamente. All’esame obiettivo, oltre alla valutazione addominale, è utile osservare e palpare la cute, che può apparire ispessita o eczematosa per effetto del grattamento cronico.

Anche il pianto “lamentoso” e non francamente doloroso è un indizio da non trascurare in un approccio integrato “con i cinque sensi”, in quanto potrebbe essere espressione di disagio pruritogeno. Va ricordato che per decenni l’epatologia pediatrica non ha avuto terapie mirate ai sintomi e la recente introduzione di nuove opzioni farmacologiche ha modificato radicalmente il decorso, la prognosi e la qualità di vita, come dimostrano segnalazioni di un miglioramento marcato, in particolare del sonno, in molti casi già dopo un mese di trattamento.

Comunicazione e competenze relazionali essenziali al pediatra

La comunicazione della diagnosi rappresenta un momento delicato. A tale riguardo il pediatra di famiglia può introdurre il sospetto, ma la formalizzazione e la spiegazione approfondita competono al centro specialistico. È tuttavia fondamentale la presenza del curante come figura di continuità. La comunicazione deve essere modulata sul background culturale. L’uso di mediatori culturali, ove necessario, facilita la comprensione e previene fraintendimenti. È opportuno anche adattare il livello di dettaglio: alcune famiglie richiedono spiegazioni molecolari approfondite, altre preferiscono informazioni essenziali. La verità deve essere sempre comunicata, ma con modalità adeguate alla capacità di ricezione.

L’adolescenza, poi, rappresenta notoriamente un momento critico. Storicamente molti pazienti non raggiungevano questa età senza trapianto epatico; oggi l’obiettivo è di modificare questa traiettoria. Le problematiche principali sono la compliance terapeutica e l’adozione di stili di vita adeguati. L’adolescente con malattia rara resta un adolescente, esposto agli stessi rischi comportamentali dei coetanei, con l’aggravante di una fragilità epatica. È fondamentale, pertanto, ripetere la comunicazione di malattia direttamente al ragazzo, che spesso non ha memoria della diagnosi ricevuta in età infantile e per garantire la propria adesione terapeutica deve comprendere la propria condizione ed esserne protagonista. La transizione verso i servizi per adulti richiede una preparazione progressiva, eventualmente con supporto psicologico dedicato all’età adolescenziale nella cronicità.

Sintesi conclusiva

Il riconoscimento precoce delle colestasi genetiche pediatriche si fonda su pochi, ma decisivi elementi: prurito persistente non dermatologico, disturbo del sonno, possibile epatomegalia, mancata risposta agli antistaminici, età di esordio precoce. La collaborazione strutturata tra centro specialistico e pediatra di famiglia è imprescindibile per una gestione coerente, dalla diagnosi al follow-up. La disponibilità di nuove terapie sintomatiche modifica lo scenario prognostico e rafforza l’importanza del sospetto precoce. Parallelamente, la qualità della comunicazione e il sostegno alla famiglia restano elementi centrali del percorso di cura.

Ipofosfatemia X-linked (XLH)

Il rachitismo ipofosfatemico X-linked (XLH) è una rara patologia (incidenza approssimativa pari a 1/20 mila nati) causata da mutazioni inattivanti nel gene PHEX (phosphat-regulating gene with homologies to endopeptidases, on the X chromosome). Il gene codifica per un’endopeptidase espressa sulla superficie di osteoblasti, osteociti, odontoblasti e cementoblasti. È la forma più comune di rachitismo genetico ipofosfatemico FGF23-mediato e segue un modello di trasmissione X-linked a espressione dominante. I soggetti affetti di sesso maschile trasmettono la patologia a tutte le figlie femmine e a nessuno dei figli maschi, mentre le donne affette hanno un rischio del 50% di trasmettere la patologia ai figli, indipendentemente dal sesso degli stessi. Generalmente le femmine portatrici mostrano segni e sintomi simili ai soggetti affetti di sesso maschile.

Sono state identificate più di 300 mutazioni all’interno del gene PHEX che causano la patologia. Le mutazioni del gene PHEX riscontrate causano un aumento della produzione di FGF23 a livello delle ossa delle persone affette. Dagli studi clinici effettuati, FGF23 non sembrerebbe svolgere il ruolo di substrato fisiologico per PHEX. Pertanto, il meccanismo attraverso cui la disregolazione del gene PHEX conduce a elevati livelli sierici di FGF23 rimane attualmente poco conosciuto.

Manifestazioni cliniche

Alla diagnosi le indagini biochimiche mostrano una riduzione dei livelli plasmatici di fosfato (ipofosfatemia) dovuta all’aumentata escrezione di fosfato urinario (iperfosfaturia), fosfatasi alcalina plasmatica elevata, livelli di paratormone normali o di poco aumentati e calciuria ridotta o normale. Durante l’infanzia i principali segni clinici sono: deformità ossee (varismo o valgismo degli arti inferiori, torsione antero-mediale della tibia, anomalie delle metafisi di accrescimento, rosario e bracciale rachitico e dolicocefalia), ritardo nell’acquisizione del cammino, andatura anomala, arresto della crescita, problematiche dentali (ascessi senza carie o trauma) e dolori ossei. La maggior parte dei bambini affetti presenta una sproporzione tronco/arti con prevalenza del tronco. Raramente i pazienti possono presentare craniosinostosi, malformazione di Chiari tipo I, ipertensione intracranica e difficoltà uditive.

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Aspetti radiografici

La radiografia convenzionale mostra le caratteristiche tipiche del rachitismo: osteopenia, deformazioni e irregolarità ossee, fratture da stress, slargamento delle estremità metafisarie (metafisi a coppa), pattern trabecolare delle metafisi grossolano, perdita delle zone provvisorie di calcificazione, perdita di demarcazione tra metafisi e margine di accrescimento. Nel rachitismo XLH, a differenza del rachitismo carenziale, non vi è un significativo riassorbimento osseo e la corticale ossea si presenta spessa e compatta.

Perché la diagnosi è sfidante

Spesso la diagnosi di rachitismo ipofosfatemico X-linked è tardiva sia perché il quadro clinico può essere variabile, sia perché ancora oggi si ha scarsa consapevolezza di questa condizione. Il rachitismo nutrizionale rimane la prima causa di rachitismo, ma non si deve dimenticare che esistono dei rachitismi di natura genetica, il cui trattamento è completamente differente. Inoltre, una diagnosi precoce consente un miglior outcome in età adulta, con minori morbilità.

Sicuramente è fondamentale che il dosaggio del fosfato sierico entri negli esami di primo livello che il pediatra prescrive in caso di scarso accrescimento o bassa statura disarmonica con o senza segni clinici di rachitismo. Inoltre, il clinico deve tenere presente che i valori di fosfato sierico cambiano in base all’età del paziente e che spesso i laboratori riportano i valori di normalità del fosfato sierico validi per l’età adulta, che sono nettamente più bassi rispetto a quelli dell’età evolutiva.

Occorre tenere presente, poi, che spesso all’inizio della deambulazione i segni clinici possono essere sfumati e facilmente sovrapponibili a condizioni benigne e molto più comuni, come il varismo costituzionale. Prima di arrivare all’endocrinologo pediatra o al nefrologo pediatra, i pazienti in molti casi hanno già effettuato consulenze in altri ambiti per le deformità degli arti inferiori o per la conformazione peculiare del capo, con ulteriore ritardo diagnostico.

Il ruolo del pediatra di famiglia

Il pediatra di famiglia svolge un ruolo fondamentale: attraverso i bilanci di salute, infatti,
può accorgersi precocemente dei segni clinici che devono destare sospetto (Tabella 2) e devono suggerire la necessità di approfondire con esami ematici ed eventualmente con radiografie. Il pediatra di famiglia non deve necessariamente porre diagnosi o completare il processo diagnostico, ma ha il compito fondamentale di porre il sospetto, iniziare un adeguato percorso diagnostico e inviare al centro di riferimento.

Tra gli esami è essenziale il dosaggio di paratormone, calcio, vitamina D, fosfatasi alcalina e naturalmente del fosfato, che dovrebbe essere sempre verificato di routine in tutti gli scarsi accrescimenti o nei bambini che crescono al di sotto del target genetico. Infine, è fondamentale conoscere i valori di fosfato adeguati per fasce d’età (Tabella 3) e non accontentarsi solo dei valori di normalità forniti dai laboratori. È di primaria importanza, infine, fornire al pediatra di famiglia una mappa dei centri di riferimento con recapiti e nominativi dei referenti per patologia, in modo tale da assottigliare la distanza tra ospedale di terzo livello e territorio, con lo scopo di ridurre al minimo i tempi di presa in carico del paziente con un sospetto di rachitismo genetico.

(Fonte: https://www.diasys-diagnostics.com)

Iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1)

L’iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1) è una malattia metabolica rara, ma a elevato impatto clinico, il cui riconoscimento precoce è oggi fondamentale, alla luce della disponibilità di terapie specifiche in grado di modificarne significativamente la storia naturale. Se in passato un ritardo diagnostico di alcuni mesi poteva avere conseguenze relativamente limitate in termini terapeutici, l’attuale scenario, infatti, impone un cambio di paradigma e rende la diagnosi tempestiva un obiettivo prioritario, in quanto consente un intervento precoce capace di rallentare la progressione verso il danno renale. In questo contesto, il pediatra di famiglia svolge un ruolo centrale sia nella fase di sospetto iniziale sia nel follow-up a lungo termine, fungendo da primo filtro clinico e da mediatore tra famiglia e centri specialistici di nefrourologia.

La modalità di esordio

La presentazione clinica della PH1 (Tabella 4) è eterogenea e spesso insidiosa, soprattutto nelle fasi iniziali. Nei bambini più grandi il sintomo d’esordio più tipico è rappresentato da una colica renale conseguente alla calcolosi urinaria, che può manifestarsi con addominalgia acuta e talvolta ematuria. Tuttavia, nella pratica clinica una quota significativa di pazienti esordisce in età più precoce, con quadri meno specifici, ma con andamento più aggressivo. Sono queste le forme di PH1 più severe, che tendono a manifestarsi perlopiù nei primi mesi di vita e si associano frequentemente alla presenza di danno renale già al momento della diagnosi. Al contrario, le forme a esordio più tardivo, anche in età scolare, si presentano solitamente con nefrolitiasi ricorrente, seguono un decorso più lento e hanno una maggiore probabilità di conservare una funzione renale inizialmente normale.

Di particolare importanza è il riscontro di uno scarso accrescimento nei primi anni di vita. In questi casi il percorso diagnostico attivato dal pediatra, comprensivo di esami ematochimici, urinari ed ecografia addominale, può condurre incidentalmente al sospetto di iperossaluria attraverso l’identificazione di cristalli di ossalato urinario, microlitiasi o immagini iperecogene a livello renale. Un momento critico è rappresentato dallo svezzamento, in cui la riduzione relativa dell’apporto idrico, legata all’introduzione di cibi solidi e ai cambiamenti del regime alimentare, può favorire la comparsa o la slatentizzazione della calcolosi.

Le insidie diagnostiche

La rarità della PH1 rappresenta il principale ostacolo alla diagnosi. La probabilità di incontrare un caso nella pratica quotidiana, infatti, è alquanto remota (incidenza in Europa: 1/100.000 nati), ma proprio per questo il sospetto clinico è determinante. Come per tutte le malattie rare, il rischio maggiore è quello di non annoverarla tra le ipotesi diagnostiche. Un elemento chiave è la corretta interpretazione dell’esame delle urine. La presenza di cristalluria, anche in assenza di sintomi eclatanti, deve sempre essere un segno di allarme, così come reperti ecografici minimi. Analogamente, la presenza di microematuria allo stick urinario in un contesto di dolore addominale potrebbe corroborare l’ipotesi di una colica renale.

La diagnosi differenziale con altre condizioni acute, in particolare l’appendicite, può risultare complessa nei bambini più piccoli, nei quali la colica renale talvolta si presenta con dolore addominale in sede anteriore, vomito e febbre. In questi casi i reperti che si possono acquisire con la semeiotica classica (come la positività della manovra di Giordano e l’assenza di segni di irritazione peritoneale), insieme allo stick urinario, possono fornire importanti indicazioni.

Un ulteriore aspetto da evidenziare è che la prevalenza della PH1 è più alta nei Paesi in cui la consanguineità assume particolare importanza; ad esempio, in Medio Oriente e nel Maghreb il 10–13% dei pazienti pediatrici con insufficienza renale terminale è segnalato come affetto da PH1. Per tale ragione la soglia di attenzione del pediatra, che nei riguardi dei bambini con anamnesi familiare significativa dovrebbe essere più elevata, nei confronti di quelli provenienti da aree ad alta prevalenza di calcolosi, come Nord Africa, Medio Oriente, subcontinente indiano, Sud Est asiatico, dovrebbe esserlo ancora di più. In questi casi l’invio a valutazione specialistica deve avvenire precocemente.

Il coinvolgimento del pediatra di famiglia

Di fronte a un bambino con calcolosi, il pediatra può avviare un primo inquadramento diagnostico, ma è fondamentale che il paziente sia sempre inviato a un centro nefrologico e/o urologico pediatrico. La calcolosi in età pediatrica, infatti, è rara e di frequente sottende una patologia metabolica. Una volta posta la diagnosi, il pediatra acquista un ruolo nodale nella gestione a lungo termine. Il monitoraggio dell’aderenza terapeutica rappresenta un aspetto cruciale: l’adeguata idratazione quotidiana, il controllo del peso specifico urinario e la corretta assunzione delle terapie prescritte (inclusi citrato di potassio e farmaci innovativi come il lumasiran) richiedono un costante rinforzo educativo. Particolare attenzione deve essere posta alle condizioni intercorrenti, come le gastroenteriti, che possono determinare disidratazione e peggioramento della funzione renale. In questi casi, il pediatra deve valutare precocemente l’opportunità di un invio in pronto soccorso per garantire un’adeguata idratazione.

La comunicazione

La gestione della PH1 richiede una comunicazione efficace e continuativa con la famiglia. È necessario spiegare chiaramente che le misure adottate hanno un obiettivo preventivo, volto a evitare danni futuri. Nei pazienti con danno renale già presente la comunicazione assume una dimensione più complessa, caratterizzata da ansia e incertezza. In questi casi è fondamentale costruire un rapporto di fiducia, spiegare il percorso di cura e fornire una prospettiva realistica, ma al contempo rassicurante, anche alla luce delle nuove opzioni terapeutiche. Il pediatra, per la sua prossimità alla famiglia e la presa in carico il più delle volte sin dai primi giorni di vita, rappresenta una figura chiave nel supporto psicologico e nella gestione delle criticità quotidiane, integrandosi con il team specialistico in una presa in carico condivisa.

In conclusione, pur essendo una malattia rara, la PH1 rappresenta oggi una condizione in cui la diagnosi precoce e la gestione integrata possono modificare in modo sostanziale la prognosi. Il pediatra di famiglia è centrale in tutte le fasi del percorso: dal sospetto iniziale alla gestione clinica e relazionale. Riconoscere i segnali precoci, non sottovalutare reperti urinari ed ecografici, inviare tempestivamente allo specialista e mantenere un dialogo costante con la famiglia e i centri di riferimento costituiscono gli elementi chiave per una gestione efficace dei pazienti.