Fondazione Telethon, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma hanno avviato uno studio clinico multicentrico di fase IIb per valutare sicurezza ed efficacia di un approccio di terapia genica ottimizzato nei pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente.
La sperimentazione rappresenta l’evoluzione di precedenti studi condotti presso l’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e punta a migliorare ulteriormente i risultati ottenuti in termini di riduzione del fabbisogno trasfusionale e raggiungimento dell’indipendenza dalle trasfusioni.
Una patologia che richiede nuove opzioni terapeutiche
La beta-talassemia è una malattia ereditaria caratterizzata da una ridotta o assente produzione delle catene beta dell’emoglobina, con conseguente anemia cronica di grado variabile. Nei pazienti con forme trasfusione-dipendenti, il trattamento si basa su trasfusioni regolari per tutta la vita associate a terapie chelanti per limitare il sovraccarico di ferro.
Sebbene il trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore compatibile rappresenti tuttora un’opzione potenzialmente curativa, la disponibilità di donatori idonei e i rischi correlati alla procedura ne limitano l’applicabilità. Negli ultimi anni sono inoltre diventate disponibili alcune terapie avanzate, ma l’accesso può risultare condizionato da specifiche caratteristiche cliniche, genetiche o anagrafiche dei pazienti.
Si inserisce in questo scenario il nuovo studio, che mira ad ampliare le possibilità terapeutiche per persone affette da beta-talassemia trasfusione-dipendente.
L’evoluzione del protocollo sviluppato da SR-Tiget
Il nuovo programma di ricerca nasce dall’esperienza maturata con lo studio clinico pilota avviato nel 2015 da Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele (NCT02453477), basato sulla correzione genetica ex vivo delle cellule staminali ematopoietiche del paziente mediante vettore lentivirale. In quella sperimentazione alcuni pazienti hanno ottenuto una significativa riduzione del fabbisogno trasfusionale e, in diversi casi, una duratura indipendenza dalle trasfusioni, come riportato nei risultati pubblicati su Nature Medicine nel 2019.
Partendo da tali evidenze, i ricercatori hanno ulteriormente perfezionato il processo di manipolazione cellulare, con l’obiettivo di aumentare il numero di cellule corrette capaci di attecchire stabilmente nel midollo osseo e garantire una produzione più efficace e prolungata di emoglobina funzionale.
I dettagli dello studio
Lo studio BTHAL-FT007-01 sarà condotto presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e prevede l’arruolamento complessivo di nove pazienti di età compresa tra 3 e 35 anni. La sperimentazione procederà per fasi: inizialmente saranno trattati tre pazienti adulti; successivamente, dopo una valutazione indipendente dei dati di sicurezza ed efficacia, il protocollo verrà esteso ad altri sei soggetti, inclusi bambini e adolescenti.
Le cellule staminali emopoietiche saranno raccolte presso i centri clinici coinvolti, mentre la produzione del farmaco sperimentale sarà centralizzata presso l’Officina Farmaceutica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù dedicata alle terapie avanzate.
Un elemento distintivo del progetto è rappresentato dall’intera filiera di sviluppo e produzione realizzata in ambito accademico grazie alla collaborazione tra Fondazione Telethon, il Process Development Lab dell’SR-Tiget e l’Officina Farmaceutica del Bambino Gesù. L’iniziativa ha beneficiato anche del sostegno del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR), nell’ambito dell’RNA & Gene Therapy National Research Center.
Gli obiettivi clinici
L’endpoint principale dello studio sarà la valutazione dell’indipendenza trasfusionale, definita come assenza di necessità di trasfusioni per almeno 12 mesi consecutivi dopo l’infusione delle cellule corrette geneticamente.
Tra gli altri parametri considerati vi sono:
- sicurezza e tollerabilità del trattamento;
- attecchimento delle cellule geneticamente corrette;
- riduzione del sovraccarico di ferro;
- impatto sulla qualità di vita dei pazienti e delle famiglie.
I partecipanti saranno seguiti per due anni dopo il trattamento e successivamente inseriti in un programma di follow-up a lungo termine previsto per le terapie avanzate, con monitoraggio fino a 15 anni dall’infusione.
Le prospettive secondo i ricercatori
«Dietro ogni studio clinico c’è sempre un lungo lavoro di ricerca – ha dichiarato Giuliana Ferrari, responsabile dell’Unità di Trasferimento Genico in Cellule Staminali di SR-Tiget e ordinaria di Biologia molecolare all’Università Vita-Salute San Raffaele – In questo caso abbiamo lavorato per superare uno dei limiti osservati negli studi precedenti, cioè la percentuale e la qualità delle cellule corrette geneticamente in grado di attecchire stabilmente. Ridurre il tempo in coltura delle cellule staminali ematopoietiche ci permette di preservarne meglio le proprietà essenziali per attecchimento e ricostituzione dell’ematopoiesi dopo trapianto, mentre l’introduzione di specifici potenziatori della trasduzione aumenta l’efficienza del trasferimento del gene terapeutico. I risultati ottenuti finora ci fanno guardare con fiducia al potenziale di questo nuovo approccio».
«Lo studio pilota ha dimostrato che la terapia genica può offrire un beneficio duraturo ai pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente, ma ha anche evidenziato come l’entità di questo beneficio dipenda dalla capacità delle cellule geneticamente corrette di attecchire stabilmente nel midollo osseo – ha osservato Alessandro Aiuti, vice-direttore dell’SR-Tiget, responsabile dell’Unità Clinica di Immunoematologia Pediatrica dell’Ospedale San Raffaele, ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele e principal investigator dello studio presso l’ospedale milanese – Il nuovo protocollo nasce proprio per affrontare questa sfida: l’obiettivo è aumentare il numero di cellule corrette che contribuiscono alla produzione di emoglobina e migliorare così le probabilità di raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni, mantenendo il favorevole profilo di sicurezza osservato finora».
Per Franco Locatelli, direttore dell’Area Clinica di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e principal investigator dello studio presso OPBG, «È importante continuare a sviluppare nuove opzioni terapeutiche per pazienti con talassemia trasfusione-dipendente che oggi potrebbero non avere accesso ad approcci potenzialmente curativi. Questo studio potrà offrire una futura, ulteriore opportunità terapeutica anche a pazienti che oggi non hanno accesso ad altre strategie innovative. Inoltre, sviluppare e produrre queste terapie in ambito accademico rappresenta un elemento importante per favorire sostenibilità e accessibilità delle cure avanzate».
In conclusione
L’avvio dello studio BTHAL-FT007-01 rappresenta dunque un ulteriore passo avanti nello sviluppo di strategie di terapia genica per la beta-talassemia trasfusione-dipendente. Particolarmente rilevante per la comunità pediatrica è l’inclusione, nella fase successiva dello studio, di bambini e adolescenti, con l’obiettivo di valutare una possibile opzione terapeutica destinata ad ampliare il panorama delle cure disponibili per questa complessa patologia ereditaria.
