Uno studio congiunto dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e dell’Università di Oxford ha identificato un meccanismo molecolare attraverso cui alcune malattie rare diventano più frequenti
Con l’avanzare dell’età del padre è più alto il rischio di alcune malattie genetiche. A parlarne uno studio internazionale multicentrico sulla sindrome di Myhre realizzato dai ricercatori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e dell’Università di Oxford e pubblicato sulla rivista The American Journal of Human Genetics, che ha analizzato i campioni di 18 pazienti con questa diagnosi e dei loro genitori e di donatori anonimi di età tra i 24 e i 75 anni, nonché i dati anagrafici di 35 nuclei familiari di pazienti americani con tale malattia.
Vene riportato che le ‘nuove mutazioni’, causa di numerose malattie genetiche, sono trasmesse prevalentemente per via paterna e il rischio aumenta con l’età. Gli spermatogoni (cellule da cui originano gli spermatozoi) che contengono queste mutazioni si replicano per tutta la vita, aumentando di numero, e le cellule portatrici del gene mutato possono presentare un ‘vantaggio clonale’ (replicandosi di più di quelle sane), aumentando il rischio di trasmettere una malattia rara ai figli. Il nuovo studio ha identificato un nuovo meccanismo molecolare alla base di questo processo.
I risultati della ricerca
Lo studio, come anticipato, si è occupato in particolare della sindrome di Myhre, malattia genetica rara causata da mutazioni nel gene SMAD4 che insorgono de novo negli spermatogoni, spontaneamente, durante la divisione delle cellule germinali staminali durante il processo di replicazione del DNA. I ricercatori dell’area di Genetica Molecolare e Genomica Funzionale dell’Ospedale hanno dimostrato l’origine sempre paterna di tali mutazioni. Inoltre, i ricercatori del MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine dell’Università di Oxford, hanno evidenziato come queste mutazioni conferiscano un vantaggio proliferativo alle cellule germinali staminali, con un’espansione clonale. La maggiore divisione cellulare aumenta la probabilità che uno spermatozoo porti una mutazione che causa la malattia, con un aumento del rischio all’aumentare dell’età del padre.
Studi di caratterizzazione funzionale effettuati dai ricercatori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù hanno poi individuato il meccanismo molecolare che è probabilmente alla base del vantaggio proliferativo delle cellule staminali germinali portatrici del gene SMAD4 mutato: le mutazioni causerebbero l’iperattivazione di una via di segnalazione intracellulare (cascata MAPK), che in genere è attivata in risposta allo stimolo di fattori di crescita (come si verifica spesso in molte malattie oncologiche).
“Si tratta di risultati rilevanti non solo per le importanti implicazioni in ambito di consulenza genetica e di calcolo del rischio riproduttivo, ma anche in termini di nuove conoscenze. Lo studio dimostra la presenza di espansione clonale in associazione a mutazioni che colpiscono una proteina che opera al di fuori della via di segnalazione precedentemente associata a questo fenomeno”, ha raccontato Marco Tartaglia, responsabile dell’Unità di Genetica Molecolare e Genomica Funzionale dell’Ospedale, e concluso: “Questa scoperta suggerisce che, con l’aumentare dell’età paterna, più meccanismi molecolari possono contribuire ad accrescere la probabilità di trasmissione al nascituro di un gene mutato potenzialmente causa di malattia”.
